Профилактика рака шейки матки клинические рекомендации

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia)

"Клинические рекомендации "Рак шейки матки" (утв. Минздравом России)

Операция II типа – модифицированная расширенная экстирпация матки (подразумевает удаление медиальной половины кардинальных и крестцово-маточных связок и тазовую лимфодиссекцию; мочеточник туннелируется, но не мобилизуется по нижнелатеральной полуокружности) (по классификации M. Piver, 1974)

Операция III типа – расширенная экстирпация матки по Мейгсу (подразумевает удаление кардинальных и крестцово-маточных связок от стенок таза, верхней трети влагалища и тазовую лимфодиссекцию) (по классификации M. Piver, 1974)

Расширенная трахелэктомия – хирургическое вмешательство, включающее удаление шейки матки с параметральной клетчаткой и верхней третью влагалища, двустороннюю тазовую лимфаденэктомию и наложение анастомоза между телом матки и влагалищем.

Рак шейки матки (РШМ) – злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки шейки матки (эктоцервикса или цервикального канала).

РШМ имеет спорадический характер. Развитие этого заболевания не связано с наличием известных наследственных синдромов. Причиной развития РШМ является ВПЧ [1, 2]. Онкогенные подтипы ВПЧ 16/18 обнаруживаются у большинства больных РШМ. В странах с высоким уровнем заболеваемости РШМ, персистирующий ВПЧ встречается у 10 – 20% женщин, в то время как в странах с низким уровнем заболеваемости – только у 5 – 10% [3]. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: раннее начало половой жизни и ранние первые роды, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов “барьерного” типа, курение, применение оральных контрацептивов, иммуносупрессия [4, 5]. Дискутируется вопрос о влиянии различных инфекций, передаваемых половым путем.

Ежегодно в мире регистрируется 528 тысяч новых больных раком шейки матки (РШМ) и 266 тысяч смертей от этого заболевания. Широкое распространение этого заболевания отмечено в развивающихся странах, на которые приходится 78% наблюдений [7]. В 2012 г. в России было зарегистрировано 15 427 новых случаев РШМ, т.е. на долю этой патологии в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями пришлось 5,3% (5 место). По отношению к 2007 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 12,2%. В возрастной группе 15 – 39 лет заболеваемость РШМ была максимальной (22,3%) по сравнению с другими возрастными группами [6].

В структуре смертности от онкологических заболеваний в России в 2012 году среди женщин РШМ составил 4,7%, что соответствует 8-му месту. Летальность на первом году с момента установления диагноза составила 17%. В возрастной группе 15 – 39 лет смертность от РШМ также была максимальной (21,1%) по сравнению с другими возрастными группами [6].

C53.8 Поражение шейки матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

1.5.1 Международная гистологическая классификация (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2014 г.) [8]:

– Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (поражение плоского эпителия (SIL)):

– 8077/0 поражение плоского эпителия легкой степени (LSIL))

– 8077/2 поражение плоского эпителия тяжелой степени (HSIL))

– 8140/3 Эндоцервикальная аденокарцинома, обычный типа;

– 8574/3 Аденокарцинома смешанная с нейроэндокринной карциномой;

– Нейроэндокринные опухоли низкой степени злокачественности

– Нейроэндокринные опухоли высокой степени злокачественности

G3 – низкодифференцированная или недифференцированная

Диагноз РШМ устанавливается только на основании результатов гистологического исследования.

РШМ стадируется клинически. Клиническая стадия РШМ устанавливается до начала специальной терапии, что необходимо для выбора метода и составления плана лечения. Клиническая стадия не изменяется вне зависимости от последующих находок. В случаях, когда есть затруднения в точном определении стадии, следует устанавливать более раннюю. Морфологические находки у больных, подвергнутых хирургическому лечению, не изменяют клиническую стадию. Они должны быть отмечены отдельно. Для этой цели подходит номенклатура TNM. Стадирование производится на основании классификации FIGO (2009 г.) и TNM (7-е издание, 2009 г.) [9]

Таблица 1. Классификация РШМ по стадиям (FIGO) и распространенности опухолевого процесса (TNM).

Рак insitu, преинвазивный рак (эти случаи не входят в статистику заболеваемости раком шейки матки)

Опухоль ограничена маткой (распространение на тело матки не учитывается)

Диагноз ставится только при гистологическом исследовании

Глубина инвазии не более 3 мм (микроинвазивный рак). Горизонтальное распространение не должно превышать 7 мм, в противном случае опухоль следует относить к стадии IB

Глубина инвазии более 3 мм, но не более 5 мм (измеряется от базальной мембраны поверхностного или железистого эпителия). Горизонтальное распространение не должно превышать 7 мм, в противном случае опухоль следует относить к стадии IB

Опухоль, распространившаяся за пределы матки, без перехода на стенки таза и поражения нижней трети влагалища

Опухоль, вовлекающая стенки таза (при ректальном исследовании отсутствует пространство между опухолью и стенкой таза) или нижнюю треть влагалища, а также все случаи рака шейки матки с гидронефрозом и нефункционирующей почкой

Распространение на стенку таза или гидронефроз и нефункционирующая почка

Опухоль, распространившаяся за пределы таза или прорастающая слизистую мочевого пузыря или прямой кишки (буллезный отек не позволяет отнести опухоль к стадии IV)

Признаков поражения регионарных лимфатических узлов нет

<б> Стадии IA1 и IA2 диагностируют на основании результатов гистологического исследования операционных препаратов преимущественно после конизации шейки матки. При конизации должна быть удалена вся измененная влагалищная часть шейки матки. Если опухоль определяется макроскопически, то следует относить ее к стадии T1b. Глубина инвазии определяется от базальной мембраны, независимо от того, исходит опухоль из поверхностного эпителия или из железистого. Выявление опухолевых эмболов в сосудах не меняет стадию, но должно быть отражено в заключении гистологического исследования, поскольку может повлиять на тактику лечения. Распространение на тело матки не учитывается, поскольку переход опухоли на тело матки до операции выявить очень трудно.

<в> При вовлечении параметрия стадия III диагностируется тогда, когда инфильтрат в параметрии имеет узловую форму и доходит до стенки таза. В остальных случаях диагностируется стадия IIb. Следует подчеркнуть, что при гинекологическом исследовании судить о природе инфильтрата (воспалительный или опухолевый) невозможно.

<г> При гидронефрозе и нефункционирующей почке, обусловленных сдавлением мочеточника опухолью, диагностируют стадию III.

<д> Инвазия в слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки должна быть подтверждена результатами биопсии.

<е> Включая метастазы в паховых, поясничных лимфатических узлах, а также на брюшине, за исключением серозных оболочек органов малого таза. Исключены метастазы во влагалище, серозные оболочки малого таза и придатки.

– Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациентки с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарии: Дисплазия и преинвазивный РШМ не имеют патогномоничных клинических проявлений и диагностируются только морфологически. Преинвазивный РШМ может быть выявлен при гистологическом исследовании на визуально неизменной шейке матки на фоне дисплазии.

Ранними клиническими проявлениями РШМ являются обильные водянистые бели и “контактные” кровянистые выделения из половых путей. У женщин репродуктивного периода жизни возможно появление ациклических кровянистых выделений из половых путей, в постменопаузе – периодических или постоянных. При значительном местно-регионарном распространении опухоли пациентки жалуются на боли, дизурию и затруднения при дефекации. При присоединении бактериальной инфекции выделения из половых путей мутные, с неприятным запахом. В запущенных случаях образуются ректовагинальные и мочепузырно-вагинальные свищи, могут пальпироваться метастатически измененные паховые и надключичные лимфатические узлы, возможно появление отека одной из нижних конечностей.

– Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий гинекологический осмотр и ректовагинальное исследование.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы крови с показателями функции печени, почек, анализ крови на онкомаркер SCC (при плоскоклеточном раке), исследование свертывающей системы крови, общий анализ мочи.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– Рекомендуется выполнить биопсию всех подозрительных участков шейки матки, выскабливание цервикального канала, при необходимости – конизацию [10].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств Ib)

Комментарий: диагноз РШМ устанавливается только на основании результатов гистологического исследования. Цитологической верификации недостаточно для установления диагноза РШМ.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарий: расширенная кольпоскопия помогает определить наиболее измененный участок шейки матки для выполнения прицельной биопсии при отсутствии экзофитного компонента опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарий: рекомендуется у больных с размерами опухоли шейки матки более 4 см, при переходе опухоли на передний свод влагалища или при наличии жалоб.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарий: рекомендуется у больных с размерами опухоли шейки матки более 4 см, при переходе опухоли на задний свод влагалища или при наличии жалоб.

– Рекомендуется выполнить УЗИ, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза и шейно-надключичной области [10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – IV)

Комментарий: УЗИ – наиболее простой и доступный метод визуализации образований в брюшной полости, забрюшинном пространстве и полости таза.

– Рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки [10].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– Рекомендуется выполнить МРТ малого таза с внутривенным контрастированием [10].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: МРТ информативнее КТ при оценке глубины инвазии и перехода опухоли на параметрий и смежные органы; точность определения глубины инвазии с помощью МРТ составляет 71 – 97% [11, 12].

– Рекомендуется выполнить КТ малого таза и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием при невозможности выполнить МРТ.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: МРТ информативнее КТ при оценке глубины инвазии и перехода опухоли на параметрий и смежные органы; точность определения глубины инвазии с помощью МРТ составляет 71 – 97%. Для выявлении метастазов в лимфатических узлах информативность КТ и МРТ одинакова [11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: ПЭТ или ПЭТ-КТ наиболее информативна для выявления метастатического поражения лимфатических узлов и выявления отдаленных метастазов [13].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– Рекомендуется выполнить рентгенографию костей скелета или остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета [10].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием при подозрении на метастатическое поражение головного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

5. Толщина шейки матки в месте наибольшей инвазии опухоли

6. Опухолевые эмболы в кровеносных и лимфатических сосудах

7. Опухоль в крае резекции влагалища, параметриев, по границе резекции шейки матки (при выполнении конизации/ампутации или трахелэктомии)

10. Общее число удаленных и пораженных тазовых лимфоузлов справа, слева;

11. Общее число удаленных и пораженных лимфоузлов параметрия справа, слева

12. Общее число удаленных и пораженных поясничных лимфоузлов

15. Прорастание опухоли в стенку мочевого пузыря, прямой кишки (при выполнении экзентерации или резекции смежных органов)

16. Степень лечебного патоморфоза первичной опухоли и метастазов в лимфоузлах в случае предоперационной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – Ib)

– Рекомендуется при подготовке к лечению по показаниям проводить дополнительное обследование: эхокардиографию, холтеровское мониторирование сердечной деятельности, исследование функции внешнего дыхания, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, забор мазков с шейки матки и из канала шейки матки, забор аспирата из полости матки, цервикогистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала, экскреторную урографию, магнитно-резонансную/компьютерную томографию брюшной полости с контрастным усилением, ирригоскопию, колоноскопию, диагностическую лапароскопию, ренографию, консультации специалистов (уролога, терапевта, эндокринолога, невролога и др.).

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– При тяжелой дисплазии (CIN III) и внутриэпителиальном РШМ (рак in situ) рекомендуется выполнять конизацию шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa)

Комментарий: При гистологическом подтверждении диагноза и отсутствии опухолевых клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала приведенный объем хирургического вмешательства считается адекватным.

– При РШМ IA1 стадии (инвазия <= 3 мм и <= 7 мм в горизонтальном распространении) рекомендуется выполнять конизацию шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки [14]. При наличии сопутствующей гинекологической патологии или отсутствии необходимости сохранения репродуктивной функции у больных РШМ IA1 стадии возможно выполнение экстирпации матки (операция I типа) [10].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa)

Комментарий: Если в краях резекции шейки матки или в соскобе из оставшейся части цервикального канала обнаруживаются дисплазия или клетки рака, риск остаточной опухоли достаточно высокий и, прежде чем определять дальнейшую тактику лечения, необходима повторная конизация. Это необходимо для уточнения степени поражения шейки матки и определения объема последующей операции. Если реконизация невозможна пациентку лечат как при IB1 стадии РШМ. Если при глубине инвазии опухоли в строму до 3 мм обнаруживаются раковые эмболы в кровеносных или лимфатических сосудах, возрастает риск метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. В этом случае больной следует выполнить модифицированную расширенную экстирпацию матки (операция II типа)].

– При РШМ IA2 стадии (инвазия > 3 мм и <= 5 мм и <= 7 мм в горизонтальном распространении) рекомендовано выполнение модифицированной расширенной экстирпации матки (II тип) [15].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa)

Комментарий: При противопоказаниях к хирургическому лечению может проводиться ЛТ.

– При необходимости сохранить детородную функцию у больной РШМ IA2 стадии возможно выполнить широкую конизацию шейки матки с экстраперитонеальной или лапароскопической тазовой лимфаденэктомией либо расширенную трахелэктомию (тип II) [10, 16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa)

– У больных РШМ IB1 и IIA1 стадий (опухоль < 4 см) рекомендованы расширенная экстирпация матки (операция III типа) или ЛТ/химиолучевая терапия по радикальной программе [18, 29]. Выбор метода лечения зависит от наличия ресурсов, опыта врача, возраста пациентки и наличия сопутствующих заболеваний.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: Применение комбинации хирургического лечения с ЛТ достоверно увеличивает частоту осложнений. Поэтому при планировании лечения больных IB1 и IIA1 стадий РШМ следует избегать комбинации хирургического лечения и ЛТ [18].

– При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах у больных РШМ IB1 и IIA1 стадий (опухоль < 4 см) рекомендовано обязательное выполнение поясничной лимфодиссекции [19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

– Адъювантное лечение у больных РШМ IB1 и IIA1 стадий (опухоль < 4 см) рекомендовано проводить в зависимости от наличия факторов риска прогрессирования [21, 22, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Группа высокого риска прогрессирования: при наличии одного из факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки (метастазы в лимфатических узлах, поражение параметрия или опухоль в краях резекции влагалища) показано проведение адъювантной химиолучевой терапии (ЛТ + еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении лучевой терапии)). При метастазах в поясничных лимфатических узлах проводится облучение расширенным полем [27, 28].

Группа промежуточного риска прогрессирования: при отсутствии факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки, но при наличии как минимум двух из трех факторов (инвазия опухоли более 1/3 толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли (4 см)) показано проведение адъювантной ЛТ.

Группа низкого риска прогрессирования: при отсутствии факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки, но при наличии одного из трех факторов (инвазия опухоли более 1/3 толщины миометрия шейки матки; инвазия опухолью лимфатических и кровеносных сосудов; большой размер первичной опухоли (4 см)) адъювантное лечение не показано.

– При необходимости сохранить детородную функцию у больных РШМ IB1 и IIA1 стадий (опухоль < 4 см) возможно выполнить расширенную трахелэктомию (тип III) [25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa)

– При невозможности проведения хирургического лечения по медицинским показаниям или по выбору пациентки при РШМ IB1 и IIA1 стадий (опухоль < 4 см) возможно проведение ЛТ/химиолучевой терапии по радикальной программе [18].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: ЛТ по радикальной программе должна проводиться не более 6 – 7 недель. Увеличение продолжительности ЛТ терапии снижает выживаемость больных [39, 40].

– Одним из трех возможных вариантов лечения больных IB2 и IIA2 стадий РШМ является расширенная экстирпация матки (операция III типа).

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполняется поясничная лимфодиссекция [19, 20]. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и IIA1 стадиях РШМ (см. выше) [21 – 24]. Больным с метастазами в поясничных лимфатических узлах проводится облучение расширенным полем [27, 28].

– Вторым из трех возможных вариантов лечения больных IB2 и IIA2 стадий РШМ является химиолучевое лечение по радикальной программе: сочетанная ЛТ + еженедельное введение цисплатина** в дозе 40 мг/м2 на протяжении лучевой терапии [30, 31, 32, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia)

Комментарий: Проведение адъювантной гистерэктомии после химиолучевой терапии не рекомендовано.

– Третьим возможным вариантом лечения больных IB2 и IIA2 стадий РШМ является неоадъювантная химиотерапия (ХТ) на основе препаратов платины с последующей расширенной экстирпацией матки III типа [35, 36].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia)

Комментарий: При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполняется поясничная лимфодиссекция [19, 20]. Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и IIA1 стадиях РШМ (см. выше) [21 – 24]. Больным с метастазами в поясничных лимфатических узлах проводится облучение расширенным полем [27, 28].

– У больных IIB – IVA стадий РШМ рекомендованным стандартом является проведение химиолучевого лечения: сочетанная ЛТ + еженедельное введение цисплатина** в дозе 40 мг/м2 на протяжении лучевой терапии [30 – 34].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia)

Комментарий: Перед ЛТ, при необходимости, выполняется КТ/МРТ брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием, ПЭТ-КТ для оценки распространенности опухолевого процесса.

ЛТ по радикальной программе должна проводиться не более 6 – 7 недель. Увеличение продолжительности ЛТ терапии снижает выживаемость больных [39, 40].

– Рекомендуется проведения хирургического вмешательства при IIB стадии РШМ, как первым этапом комбинированного лечения или после неоадъювантной химиотерапии.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: Это позволяет избежать поздних осложнений ЛТ и химиолучевого лечения у пациенток, не имеющих факторов неблагоприятного прогноза (таких как метастазы в лимфатических узлах, поражение параметриев и др.). У молодых пациенток можно сохранить функцию яичников и эластичность влагалища. При наличии метастазов в лимфатических узлах у молодых пациенток производится транспозиция яичников из зоны облучения. Кроме того, удаление первичной опухоли предотвращает возникновение радиорезистентности первичной опухоли. Недостатками выполнения операции на первом этапе является риск осложнений связанный с комбинированным или комплексным лечением пациенток.

– В случае метастатического поражения тазовых и/или поясничных лимфатических узлов у больных IIB – IVA стадий РШМ возможно выполнение экстраперитонеальной лимфаденэктомиии с последующим проведением химиолучевой терапии по радикальной программе [37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: Больным с метастазами в поясничных лимфатических узлах проводится облучение расширенным полем [27, 28].

– Роль адъювантной ХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе у больных IIB – IVA стадий РШМ не ясна.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: Только одно исследование указывает на значительное преимущество использования адъювантной ХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе. Пациентки со IIB2 – IV стадиями РШМ получали цисплатин** 40 мг/м2 + гемцитабин** 125 мг/м2 еженедельно на фоне ЛТ по радикальной программе и 2 курса адъювантной ХТ после окончания ЛТ (цисплатин** 50 мг/м2 в 1 день + гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1,8 дни с интервалом в 3 недели). У пациенток, получавших адъювантную ХТ, отмечалось достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости [41].

– У части больных без перехода опухоли на стенку таза альтернативой химиолучевому лечению может служить экзентерация малого таза (особенно при наличии свищей). Выполнение этого вмешательства возможно первичным больным IVA стадии РШМ и больным с центральным рецидивом, вовлекающим мочевой пузырь и/или прямую кишку, не переходящим на стенку таза, при отсутствии диссеминации по брюшине, регионарных и отдаленных метастазов [42, 43, 44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Комментарий: Чаще выполняется тотальная экзентерация малого таза (включающая удаление мочевого пузыря, матки, влагалища и прямой кишки). В редких случаях операция может быть ограничена передней экзентерацией (удаление мочевого пузыря, матки, влагалища) или задней экзентерацией (удаление матки, влагалища и прямой кишки).

Расширенная экстирпация матки возможна только у больных после ЛТ/химиолучевого лечения по радикальной программе, если размер рецидивной опухоли в шейке матки не превышает 2 см.

При наличии триады симптомов, включающей односторонние отек нижней конечности, ишиалгию и блок мочеточника, в большинстве случаев, диагностируется переход опухоли на стенку таза, не подлежащий хирургическому лечению. Таким больным показано паллиативное лечение

– Для пациенток с отдаленными метастазами (IVB стадия РШМ) рекомендованным вариантом лечения является системная платиносодержащая химиотерапия. Возможно проведение лучевой терапии по индивидуальному плану.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIa)

– Применение конформной лучевой терапии является стандартом при проведении курса дистанционного облучения.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: Предварительно проводится топометрическая подготовка пациентов с использованием КТ, а также МРТ и ПЭТ, а также гинекологический осмотр. МРТ является преимущественным методом визуализации мягких тканей органов малого таза с целью определения степени распространенности опухолевого процесса в малом тазу, а также характер вовлечения опухолевой инфильтрации в параметральных областях. Для определения наличия региональных метастатически измененных лимфатических узлов в неоперабельных случаях, исследование ПЭТ является вспомогательным методом исследования.

– Планируемый объем облучения должен включать в себя непосредственно первичную опухоль (при отсутствии хирургического этапа лечения), параметральную область, крестцово-маточные связки, оптимальный отступ от края первичной опухоли, не менее 3 см, с учетом уровня опухолевого поражения влагалища, группу тазовых лимфатических узлов, а также всех остальных региональных лимфатических узлов.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: При отсутствии выявленного метастатического поражения в подвздошных лимфатических узлах после хирургического этапа лечения или первичного комплексного обследования, в объем облучения должны быть включены группа наружных, внутренних подвздошных и запирательные лимфатические узлы. В случаях диагностирования метастического поражения подвздошных и/или парааортальных лимфатических узлов, рекомендовано применение расширенных границ области облучения, верхняя граница поля должна достигать уровня L1 – L2 позвонков, или с учетом уровня поражения группы параортальных лимфатических узлов, соответственно, верхняя граница поля может достигать уровня Th12 [46, 47].

– В случаях диагностирования микроскопического метастатического поражения региональных лимфатических узлов, суммарная доза до 46 Гр достаточна (при ежедневном фракционировании 2 Гр, принятом в России).

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: увеличение суммарных доз на область региональных лимфатических узлов в случае их поражения допустимо дополнительно в пределах 10 – 15 Гр в виде локального буста. Большинству больных РШМ проводится одновременная химиотерапия цисплатином** или комбинацией препаратов, которая должна проводиться только во время дистанционного облучения [48].

– Применение IMRT и других методологий конформного облучения должны быть вспомогательными с целью уменьшения дозовых нагрузок на кишечник и другие органы риска в планах облучения, а также в случаях необходимости облучения парааортальной области. Эта методология может быть также вспомогательной в случаях необходимости увеличения суммарных доз при распространенном опухолевом процессе в малом тазу.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: Однако, конформное облучение (такое как IMRT) не заменяет применение брахитерапии в рутинной клинической практике лечения больных распространенных форм рака шейки матки. Методика IMRT требует тщательного подхода в деталях оконтуривания всех клинических объемов, органов риска, укладки пациента на столе, учитывается движение органов во время дыхания, возможная деформация мягких тканей, вследствие распространения опухолевого процесса в малом тазу, а также тщательное дозиметрическое планирование квалифицированным медицинским физиком. Контроль за правильностью укладки пациента на столе линейного ускорителя осуществляется с помощью con-beam CT (CBCT) [47].

– Понятия GTV (определяемый опухолевый объем), CTV (клинический объем мишени, включающий GTV), PTV (планируемый объем мишени), OAR (органы риска) и DVH (гистограммы доза-объем) определены для конформного облучения. Особенно их нужно учитывать для методологии IMRT [48]

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

– Внутриполостное облучение (брахитерапия) рекомендуется как определяющий и обязательный этап лечения, при котором заданный локальный объем облучения получает максимальную дозу воздействия практически эквивалентно равную общей дозе, достигнутой от дистанционного этапа облучения. Таким образом, проведение контактного облучения является основным прогностическим фактором в локальном контроле РШМ.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Комментарий: Исторически сложившаяся концепция расчета поглощенных доз в точках A и B, точках мочевого пузыря и прямой кишки, существует и по настоящее время, применяется как стандартный вид внутриполостного облучения (рекомендации MKPE N 38). В течение последнего десятилетия выработаны рекомендации планирования внутриполостного облучения РШМ на основе развития трехмерной реконструкции изображений. В настоящее время достаточно активно внедрено в практическую клиническую деятельность планирование внутриполостной лучевой терапии РШМ по МРТ изображениям. В ряде клиник, где нет технической возможности использования МРТ, применяются КТ изображения в трехмерной дозиметрии. Получение клиницистом топографо-анатомической информации для оконтуривания остаточного опухолевого объема и органов риска (мочевого пузыря и прямой кишки) в соотношении с установленной системой аппликатора в полость матки, позволяет получить более точное распределение заданной дозы по объему мишени в зависимости от геометрии расположения аппликатора. При малых объемах остаточного опухолевого процесса возможно добиться меньшей нагрузки на критические органы, тогда как при больших объемах – трехмерное планирование помогает оптимизировать дозное распределение для подведения максимальной терапевтической дозы ко всему объему мишени, особенно в случаях неправильной геометрии остаточной опухоли шейки матки, а также максимально снизить нагрузку на критические органы [47, 48, 49, 50]

В России принято использование внутриполостное облучение высокой мощности дозы с использованием радиоактивных источников 60Co и 192Ir.

Рекомендуется проводить внутриполостное облучение после полного курса дистанционной лучевой терапии. В случаях хорошей регрессии опухолевого процесса в малом тазу и формированием шейки матки, возможно начало брахитерапии на 4 – 5й неделе облучения в дни, свободные от дистанционного облучения.

– Для лечения больных РШМ рекомендуется следующая методика сочетанной лучевой терапии по радикальной программе. Суммарные дозы от курса сочетанной лучевой терапии: в т. A 80 – 90 Гр, в т. B 60 Гр.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Конформная лучевая терапия малого таза и зон регионарного метастазирования СОД 46 – 50 Гр (4х-польное облучение, IMRT). Режим фракционирования, принятый в России, 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю.

– GTV (первичная опухоль) cCTV-T (включает локальную микроскопическую опухолевую инфильтрацию в первичном очаге, матке, параметрии, верхняя треть влагалища, крестцово-маточные связки), CTV-N (региональные лимфатические узлы – запирательные внутренние, наружные и общие подвздошные и верхние пресакральные)

– CTV-PTV границы отступа составляют для CTV-T15 – 20 мм, для CTV-N 7 – 10 мм.

– Органы риска (мочевой пузырь, прямая, толстая и тонкая кишка, головки бедренных костей)

– Расширенные поля облучения включают парааортальную область в случаях диагностирования метастатического поражения парааортальных/общих подвздошных лимфатических узлов. Границы поля от L1 до L5/S1, исключаются из зоны облучения почки, спинной мозг. Облучение проводится одновременно с облучением малого таза.

2. Внутриполостная лучевая терапия (на брахитерапевтических аппаратах): HDR (192Ir, 60Co)

Дозиметрическое планирование проводится исходя из наличия технического оснащения клиники:

Задание дозы проводится в системе координат, связанной с источниками облучения (в точках A, определяемой по Манчестерской системе). Также определяются дозовые нагрузки в точках B, мочевого пузыря и прямой кишки согласно рекомендациям о положении референсных точках MKPE N 38.

Необходимое условие – проведение МРТ исследования с установленным аппликатором в полость матки.

GTV-B – макроскопически визуализируемый (если имеется) объем опухоли на момент проведения внутриполостного облучения

HRCTV включает в себя GTV-B и всю шейку матки, т.е. непосредственно остаточную опухоль шейки матки, визуализируемую на МРТ сканах;

IRCTV соответствует области первичного локального поражения, включая в себя объем HRCTV с дополнительными отступами от 5 до 15 мм в зависимости от предполагаемой микроинвазии с учетом первичного опухолевого объема в области влагалища, тела матки, параметрия, в области мочевого пузыря и прямой кишки.

При отсутствии технической возможности, осуществляется дозиметрическое планирование по КТ-изображениям, GTV (макроскопически визуализируемый объем опухоли) не может быть оконтурен. Здесь учитывается только CTV (клинический объем мишени) или непосредственно мишень. В данном случае этот объем включает в себя шейку матки, тело матки и своды влагалища. Дно тело матки не включается в CTV, поскольку не является региональной зоной риска, исключением является распространение первичного опухолевого процесса на тело матки (чаще это нижняя треть тела матки), подтвержденное данными УЗИ/МРТ. Параметральная инфильтрация по данным КТ изображений не визуализируется.

При проведении внутриполостного облучения РШМ традиционно выделяют следующие критические органы, на которые следует производить ограничение лучевых нагрузок: мочевой пузырь, прямая и сигмовидная кишки по объемам D1cc, D2cc. При оценке лучевых реакций со стороны указанных критических органов следует учитывать суммарную лучевую нагрузку, полученную при дистанционном облучении и внутриполостной лучевой терапии в единицах EQD2.

Согласно рекомендациям ESTRO, при планировании следует придерживаться ограничений на органы, указанных в Таблице 2.

В том случае, когда не получается получить план, при котором будут выполняться одновременно оба критерия (достаточное дозовое покрытие заданного объема-мишени при одновременном отсутствии превышения пределов лучевых нагрузок на критические органы) решение стоит принимать для каждого пациента индивидуально. Рекомендации и N 89 [48]

В настоящее время нет каких-либо однозначных показаний в пользу того или другого режима фракционирования. Более того, нет консенсуса по использованию режима фракционирования дозы. В литературе содержатся данные о следующих режимах: 4 фракций по 7 Гр, 5 фракций по 6 Гр, 6 фракций по 5 Гр и 5 фракций по 5,5 Гр [49]. Следует отметить, что величины доз за фракцию приведены в общем случае для первоначального нормирования по точкам A. При 3D-оптимизации значения доз, предписанных на объем мишени, могут быть больше или меньше в зависимости от дозиметрического планирования, учитывая ограничения по дозам на органы риска.

– Для лечения больных РШМ после хирургического вмешательства рекомендуется следующая методика послеоперационной сочетанной лучевой терапии, которая проводится через 21 – 28 дней после операции.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib)

Конформная лучевая терапия на область малого таза (ложе первичной опухоли) и зоны регионарного метастазирования СОД 46 – 50 Гр (4-х-польное облучение, IMRT). Режим фракционирования, принятый в России, 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю.

CTV-T (включает ложе удаленной опухоли, культю влагалища, область параметриев);

CTV-N (регионарные лимфатические узлы – запирательные, внутренние, наружные и общие подвздошные)

CTV-PTV границы отступа составляют для CTV-T 1115 мм, для CTV-N7 – 10 мм.

Органы риска (мочевой пузырь, прямая, толстая и тонкая кишка, головки бедренных костей)

CTV1 – культя влагалища с включением паравагинальной области между мочевым пузырем и прямой кишкой

CTV2 – паравагинальная/параметральная область, проксимальная часть влагалища

CTV3 – включает общие, наружные и внутренние области подвздошных лимфатических узлов

Пресакральная область, включающая мягкие ткани кпереди от S1 – S1 позвонков (минимум 1,0 см)

В область оконтуривания общих, наружных и внутренних подвздошные лимфатических узлов включаются сосуды плюс расширение контура до 7 мм (исключая кости, мышцы, тонкую кишку). Также в зону контура включаются метастатически подозрительные лимфатические узлы, лимфоцеле, и если имеются хирургические клипсы.

Включаются мягкие ткани между внутренними и наружными подвздошными сосудами вдоль стенок костных структур таза.

Пресакральная зона включает зону мягких тканей кпереди от S1 – S2 позвонков минимум 1,5 см.

Верхняя граница: отступ на 7 мм от промежутка между позвонками L4 – 5

Нижняя граница: верхний край головки бедренной кости и паравагинальной области на уровне верхнего края культи влагалища

Кишечник – петли кишечника контурируются от уровня L4 – 5 до сигмовидного изгиба ободочной кишки. Включается сигмовидная кишка, нисходящий/восходящий отделы ободочной кишки.

Прямая кишка – наружный контур стенки прямой кишки от уровня изгиба сигмовидной кишки до ануса

Кости – кости таза, крестец, тело позвонка L5, вертлужная впадина и проксимальный отдел бедренной кости, головка бедренной кости [48].

2. Внутриполостная лучевая терапия (на брахитерапевтических аппаратах): HDR (192Ir, 60Co)

Внутриполостное облучение культи влагалища РОД 3 – 5 Гр. 2 – 3 раза в неделю, СОД 21 – 25 Гр.

– При необходимости проведения адъювантной химиолучевой терапии при IB – IIB стадиях РШМ в группе высокого риска прогрессирования рекомендуется следующий режим химиотерапии: цисплатин** 40 мг/м2 1 раз в неделю до 6 недель на фоне ЛТ [23, 24, 51, 52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ib).

– В случае проведения химиолучевого лечения по радикальной программе у больных IB – IVA стадий РШМ рекомендуется следующий режим химиотерапии: цисплатин** 40 мг/м2 1 раз в неделю до 6 недель на фоне ЛТ [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia).

– Роль адъювантной ХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе не ясна. Только одно исследование указывает на значительное преимущество использования адъювантной химиотерапии после химиолучевого лечения по радикальной программе [56].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb).

Комментарий: режимы возможной ХЛТ с последующей ХТ согласно приведенному исследованию: цисплатин** 40 мг/м2 + гемцитабин** 125 мг/м2 еженедельно на фоне ЛТ по радикальной программе и 2 курса адъювантной ХТ после окончания ЛТ (цисплатин** 50 мг/м2 в 1-й день + гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й дни с интервалом в 3 недели. Но этот режим более токсичен, чем еженедельный цисплатин**.

– При IB2 и IIA2 (опухоль > 4 см) и IIB стадиях РШМ возможно применение неоадъювантной ХТ (2 – 3 курса) [35, 57 – 61].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – Ib).

Комментарий: режимы химиотерапии: паклитаксел# 175 мг/м2 + цисплатин** 75 мг/м2 в 1-й день с интервалом 3 недели или паклитаксел# 175 мг/м2 + карбоплатин** AUC 6 в 1-й день с интервалом 3 недели. Первый мета-анализ показывает, что неоадьювантная ХТ уменьшает объем опухоли, частоту метастатического поражения регионарных лимфоузлов, уменьшает количество пациенток, которым необходимо проведение адъювантной ЛТ, но не увеличивает общую выживаемость. Второй мета-анализ показал статистически достоверную корелляцию эффекта неоадъювантной ХТ с выживаемостью без прогрессирования и общей выживаемостью.

– Для пациенток с IVB стадией РШМ или при прогрессировании заболевания рекомендована системная химиотерапия [62 – 67].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – Ia).

Цисплатин** 50 мг/м2 1 раз в 21 день, до 6 курсов, или цисплатин** 50 мг/м2 в 1-й день + 5-фторурацил** 500 мг/м2 в 1-й – 3-й дни с интервалом в 21 день, до 6 курсов. Если пациентка ранее получала химиолучевое лечение, в этом случае монотерапия не показана, а рекомендована комбинированная терапия.

Паклитаксел# 175 мг/м2 + цисплатин** 75 мг/м2 в 1-й день с интервалом 3 недели (у больных, получавших ЛТ на область малого таза начальные дозы препаратов могут быть редуцированы до цисплатина** 60 мг/м2 и паклитаксела# до 150 мг/м2. При удовлетворительной переносимости возможна эскалация доз цитостиков до общепринятых).

Паклитаксел# 175 мг/м2 + карбоплатин** AUC 5 – 6 в 1-й день с интервалом 3 недели, или цисплатин** 50 мг/м2 в 1-й день + топотекан 0,75 мг/м2 в 1-й – 3-й дни с интервалом 3 недели, или цисплатин** 50 мг/м2 в 1-й день + ифосфамид** 5000 мг/м2 24-часовая инфузия с месной 400 мг/м2 3 раза в день в 1-й день каждые 3 недели, или цисплатин** 50 мг/м2 в 1-й день + гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й дни с интервалом 3 недели, или цисплатин** 40 мг/м2 в 1-й, 8-й дни + иринотекан# 60 мг/м2 в 1-й, 8-й дни с интервалом 3 недели.

При невозможности применения препаратов платины возможно назначение неплатиновых комбинаций, которые продемонстрировали схожую эффективность с комбинациями на основании препаратов платины: Паклитаксел# 175 мг/м2 в 1-й день + топотекан 0,75 мг/м2 в 1-й – 3-й дни с интервалом 3 недели. Показано добавление бевацизумаба** 15 мг/кг с интервалом 3 недели вместе с химиотерапией до прогрессирования заболевания (по последним данным, показано достоверное улучшение отдаленных результатов лечения при добавлении бевацизумаба** как к платиносодержащим комбинациям, так и к неплатиновым комбинациям).

При прогрессировании РШМ на одной линии химиотерапии возможно проведение второй линии лечения (проводят до прогрессирования или до возникновения непереносимой токсичности) [68 – 72].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb).

Митомицин** – 7,5 мг/м2 1 раз в 6 недель или иринотекан# 125 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни с интервалом 3 недели, или гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни с интервалом 3 недели, или доцетаксел# 75 мг/м2 с интервалом 3 недели, или капецитабин 2500 мг/м2 в 1-й – 14-й дни с интервалом 3 недели. В случае, если интервал от последней химиотерапии составил более 6 месяцев возможно применение платиносодержащих режимов. Также возможно добавление бевацизумаба** 15 мг/кг к режимам химиотерапии.

– Пациенткам с рецидивом в малом тазу (без отдаленных метастазов), которым ранее проведена ЛТ, возможны: 1) системная химиотерапия; 2) экзентерация малого таза; 3) симптоматическая терапия.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

– Пациенткам с рецидивом в малом тазу (без отдаленных метастазов), которым ранее не проводилась ЛТ, возможны: 1) химиолучевая терапия; 2) экзентерация малого таза.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

– у пациенток с прогрессированием РШМ (при наличии отдаленных метастазов), которые получали химиолучевую терапию как первичное лечение, монотерапия цисплатином** менее эффективна, чем комбинация цитостатиков (см. системная химиотерапия)

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – IIb)

Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии и/или ЛТ.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

– Рекомендуется следующий алгоритм наблюдения за пациентками:

– анализ крови на SCC (при плоскоклеточном раке), осмотр гинеколога и взятие мазков на цитологическое исследование, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза 1 раз в 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3-го и 4-го года, затем ежегодно;

– углубленное обследование (КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, рентгенография/КТ грудной клетки) показано при росте SCC, появлении жалоб или находок при гинекологическом осмотре или УЗИ.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – IV)

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения

Выполнено гистологическое исследование удаленного препарата, с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (при проведении хирургического лечения)

Отсутствие кровотечения в раннем послеоперационном периоде

Выполнена консультация онколога после операции с определением тактики послеоперационной терапии

Адъювантное лечение начато в течение 8 недель после операции

1. Kjaer SK., Frederiksen K., Munk C., Iftner T. Long-term abcolut risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence.//J Natl Cancer Inst. – 2010. – V. 102, N 19. – P. 1478 – 88. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20841605.)

2. 3. Parkin DMю, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Parkin%20DM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15761078) Bray F., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bray%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15761078) Ferlay J., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ferlay%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15761078) Pisani P. Global cancer statistics, 2002.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pisani%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15761078) CA Cancer J Clin. – 2005. – V. 55, N 2. – P. 74 – 108. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15761078.)

4. Comparison of risk factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: collaborative reanalysis of individual data on 8,097 women with squamous cell carcinoma and 1,374 women with adenocarcinoma from 12 epidemiological studies.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15761078.) Int J Cancer. – 2007. – V. 120, N 4. – P. 885 – 91. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17131323.)

5. 6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г.//М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. – 226 с. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.)

7. Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. (Internet) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.)

8. Kurman RJ., Carcangiu ML., Harrington CS., Young RH, eds. WHO Classification of Tumors of the Female Reproductive Organs. Geneva, Switzerland: WHO Press; 2014. World Health Organization Classification of Tumors. 4th edition. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.)

9. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium.//Int J Gynecol Obstet. – 2009. – V. 105, N 2. – P. 103 – 4. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.)

10. Wiebea E., Dennyb L., Thomasa G. FIGO cancer report 2012. Cancer of the cervix uteri.//Int J Gynecol Obstet. – 2012. – V. 119, S 2. – P. S100 – S109. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.)

11. Hricak H., Gatsonis C., Chi DS. et al. Role of imaging in pretreatment evaluation of early invasive cervical cancer: results of the intergroup study American College of Radiology Imaging Network 6651 – Gynecologic Oncology Group 183.//J Clin Oncol. – 2005. – V. 23, N 36. – P. 9329 – 37. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.)

12. Bipat S., Glas AS, van der Velden J. et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review.//Gynecol Oncol. – 2003. – V. 91, N 1. – P. 59 – 66. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23259425.)

13. Amit A., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Amit%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21419325) Schink J., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schink%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21419325) Reiss A. et al. PET/CT in gynecologic cancer: present applications and future prospects–a clinician”s perspective.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Reiss%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21419325) Obstet Gynecol Clin North Am. – 2011. – V. 38, N 1. – P. 1 – 21. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21419325.)

14. Webb JC., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Webb%20JC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11339919) Key CR., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Key%20CR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11339919) Qualls CR. et al. Population-based study of microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Qualls%20CR%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11339919) Obstet Gynecol. – 2001. – V. 97, N 5, Pt 1. – P. 701 – 6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11339919.)

15. Elliott P., Coppleson M., Russell P. et al. Early invasive (FIGO stage IA) carcinoma of the cervix: a clinico-pathologic study of 476 cases.//Int J Gynecol Cancer. – 2000. – V. 10, N 1. – P. 42 – 52. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11339919.)

16. Bouchard-Fortier G., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bouchard-Fortier%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24480237) Reade CJ., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Reade%20CJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24480237) Covens A. Non-radical surgery for small early-stage cervical cancer. Is it time?//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Covens%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24480237) Gynecol Oncol. – 2014. – V. 132, N 3. – P. 624 – 7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24480237.)

17. Shepherd JH, Spencer C, Herod J, Ind TE. Radical vaginal trachelectomy as a fertilitysparing procedure in women with early-stage cervical cancercumulative pregnancy rate in a series of 123 women.//BJOG. – 2006. – V. 113, N 6. – P. 719 – 24. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24480237.)

18. Landoni F., Maneo A., Colombo A., et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib – IIa cervical cancer.//Lancet. – 1997. – V. 350, N 9077. – P. 535 – 40. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24480237.)

19. Sakuragi N., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sakuragi%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10193945) Satoh C., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Satoh%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10193945) Takeda N. et al. Incidence and distribution pattern of pelvic and paraaortic lymph node metastasis in patients with Stages IB, IIA, and IIB cervical carcinoma treated with radical hysterectomy.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Takeda%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10193945) Cancer. – 1999, – V. 85, N 7. – P. 1547 – 54. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10193945.)

20. Huang H., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Huang%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21907530) Liu J., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21907530) Li Y. et al. Metastasis to deep obturator and para-aortic lymph nodes in 649 patients with cervical carcinoma.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Li%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21907530) Eur J Surg Oncol. – 2011. – V. 37, N 11. – P. 978 – 83. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907530.)

21. van Bommel PF., van Lindert AC., Kock HC. et al. A review of prognostic factors in early-stage carcinoma of the cervix (FIGO IB and IIA) and implications for treatment strategy.//Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. – 1987. – V. 26, N 1. – P. 69 – 84. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907530.)

22. Peters WA., Liu PY., Barrett RJ. et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix.//J Clin Oncol. – 2000. – V. 18, N 8. – P. 1606 – 13. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907530.)

23. Rotman M., Sedlis A., Piedmonte MR. et al. A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: followup of a gynecologic oncology group study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 2006. – V. 65, N 1. – P, 169 – 76. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907530.)

24. Sedlis A., Bundy BN., Rotman MZ. et al. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: a Gynecologic Oncology Group Study.//Gynecol Oncol. – 1999. – V. 73, N 2. – P. 177 – 83. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21907530.)

25. Lintner B., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lintner%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23722476) Saso S., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Saso%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23722476) Tarnai L. et al. Use of abdominal radical trachelectomy to treat cervical cancer greater than 2 cm in diameter.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tarnai%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23722476) Int J Gynecol Cancer. – 2013. – V. 23, N 6. – P. 1065 – 70. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23722476.)

26. Wethington SL., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wethington%20SL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23714706) Sonoda Y., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sonoda%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23714706) Park KJ. et al. Expanding the indications for radical trachelectomy: a report on 29 patients with stage IB1 tumors measuring 2 to 4 centimeters.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Park%20KJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23714706) Int J Gynecol Cancer. – 2013. – V. 23, N 6. – P. 1092 – 8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23714706.)

27. Varia MA., Bundy BN., Deppe G. et al. Cervical carcinoma metastatic to para-aortic nodes: extended field radiation therapy with concomitant 5-fluorouracil and cisplatin chemotherapy: a Gynecologic Oncology Group study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 1998. – V. 42, N 5. – P. 1015 – 23. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23714706.)

28. Grigsby PW., Lu JD., Mutch DG. et al. Twice-daily fractionation of external irradiation with brachytherapy and chemotherapy in carcinoma of the cervix with positive para-aortic lymph nodes: Phase II study of the Radiation Therapy Oncology Group 92 – 10.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 1998. – V. 41, N 4. – P. 817 – 22. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23714706.)

29. Landoni F., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Landoni%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11136561) Maneo A., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Maneo%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11136561) Cormio G. et al. Class II versus class III radical hysterectomy in stage IB-IIA cervical cancer: a prospective randomized study.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cormio%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=11136561) Gynecol Oncol. – 2001. – V. 80, N 1. – P. 3 – 12. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11136561.)

30. Keys HM., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Keys%20HM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202166) Bundy BN., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bundy%20BN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202166) Stehman FB. et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stehman%20FB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202166) N Engl J Med. – 1999. – V. 340, N 15. – P. 1154 – 61. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202166.)

31. Morris M., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morris%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202164) Eifel PJ., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eifel%20PJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202164) Lu J. et al. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lu%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202164) N Engl J Med. – 1999. – V. 340, N 15. – P. 1137 – 43. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202164.)

32. Peters WA 3rd., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Peters%20WA%203rd%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10764420)Liu PY., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Liu%20PY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10764420) Barrett RJ 2nd. et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Barrett%20RJ%202nd%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10764420) J Clin Oncol. – 2000. – V. 18, N 8. – P. 1606 – 13. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10764420.)

33. Whitney CW., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Whitney%20CW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10334517) Sause W., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sause%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10334517) Bundy BN. et al. Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage IIB – IVA carcinoma of the cervix with negative paraaortic lymph nodes: a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bundy%20BN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10334517)J Clin Oncol. – 1999. – V. 17, N 5. – P. 1339 – 48. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10334517.)

34. Rose PG., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rose%20PG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202165) Bundy BN., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bundy%20BN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202165) Watkins EB. et al. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Watkins%20EB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=10202165) N Engl J Med. – 1999. – V. 340, N 15. – P. 1144 – 53. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202165.)

35. Rydzewska L., Tierney J., Vale CL. et al. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD007406. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10202165.)

36. Ye Q., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ye%20Q%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24022086) Yuan HX., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yuan%20HX%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24022086) Chen HL. Responsiveness of neoadjuvant chemotherapy before surgery predicts favorable prognosis for cervical cancer patients: a meta-analysis.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Chen%20HL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24022086) J Cancer Res Clin Oncol. – 2013. – V. 139, N 11. – P. 1887 – 98. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24022086.)

37. Hacker NF., Wain GV., Nicklin JL. Resection of bulky positive lymph nodes in patients with cervical carcinoma.//Int J Gynecol Cancer. – 1995. – V. 5, N 4. – P. 250 – 6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24022086.)

38. Kupets R., Thomas GM., Covens A. Is there a role for pelvic lymph node debulking in advanced cervical cancer?//Gynecol Oncol. – 2002. – V. 87, N 2. – P. 163 – 70. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24022086.)

39. Perez CA., Grigsby PW., Castro-Vita H. et al. Carcinoma of the uterine cervix. I. Impact of prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 1995. – V. 32, N 5. – P. 1275 – 88. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24022086.)

40. Lanciano RM., Pajak TF., Martz K., Hanks GE. The influence of treatment time on outcome for squamous cell cancer of the uterine cervix treated with radiation: a patterns-of-care study.//Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 1993. – V. 25, N 3. – P. 391 – 7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24022086.)

41. A., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Due%C3%B1as-Gonz%C3%A1lez%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21444871) 42. Marnitz S., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Marnitz%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574795) Dowdy S., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dowdy%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574795) Lanowska M. et al. Exenterations 60 years after first description: results of a survey among US and German Gynecologic Oncology Centers.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lanowska%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=19574795) Int J Gynecol Cancer. – 2009. – V. 19, N 5. – P. 974 – 7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19574795.)

43. Berek JS., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Berek%20JS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16054678) Howe C., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Howe%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16054678) Lagasse LD. et al. Pelvic exenteration for recurrent gynecologic malignancy: survival and morbidity analysis of the 45-year experience at UCLA.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lagasse%20LD%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16054678) Gynecol Oncol. – 2005. – V. 99, N 1. – P. 153 – 9. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16054678.)

44. Goldberg GL., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Goldberg%20GL%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16426668) Sukumvanich P., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sukumvanich%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16426668) Einstein MH. et al. Total pelvic exenteration: the Albert Einstein College of Medicine/Montefiore Medical Center Experience (1987 to 2003).//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Einstein%20MH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16426668) Gynecol Oncol. – 2006. – V. 101, N 2. – P. 261 – 8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16426668.)

45. Morley GW., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Morley%20GW%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2586960) Hopkins MP., (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hopkins%20MP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2586960) Lindenauer SM. et al. Pelvic exenteration, University of Michigan: 100 patients at 5 years.//(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lindenauer%20SM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2586960) Obstet Gynecol. – 1989. – V. 74, N 6. – P. 934 – 43. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

46. Hatano K., Sakai M., Araki H. et al. Image-Guided radiation dosimetry for cervical cancer versus classical point A dosimetry//Radiotherapy and Oncology. – 2008. – V. 88, N 2, – P. 241. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

47. R., Haie-Meder C., van Limbergen E. et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): Concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology.//Radiotherapy and Oncology. – 2006. – V. 78. – P. 67 – 77. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

48. ICRU report N 89 Prescribing, Recording, and Reporting Brachytherapy For Cancer of the Cervix. Prepared in collaboration with Groupe de 49. Vishwanathan A.N., Beriwal S., De Los Santos J.F. et al. American Brachytherapy Society consensus guidelines for locally advanced carcinoma of the cervix. Part II: High-dose-rate brachytherapy.//Brachytherapy. – 2012. – V. 11. – P. 47 – 52. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

50. Hellebust T.A., Kirisits C., Berger D. Recommendations for gynaecological (GYN) GEC-ESTRO working group: considerations and pitfalls in commissioning and applicator reconstruction in 3D image-based treatment planning of cervix cancer brachytherapy.//Radiotherapy and Oncology. – 2010. – V. 96. – P. 153 – 160. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

51. Monk BJ., Wang J., Im S. et al. Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial.//Gynecol Oncol. – 2005. – V. 96. – P. 721 – 728. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

52. Chernofsky MR, Felix JC, Muderspach LI, et al. Influence of quantity of lymph vascular space invasion on time to recurrence in women with early-stage squamous cancer of the cervix. GynecolOncol 2006; 100: 288 – 293. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

53. Marchiole P, Buenerd A, Benchaib M, et al. Clinical significance of lympho vascular space involvement and lymph node micrometastases in early-stage cervical cancer: a retrospective case-control surgico-pathological study. GynecolOncol 2005; 97: 727 – 732. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

54. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. J ClinOncol 2008; 26: 5802 – 5812 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

55. Pearcey R, Miao Q, Kong W, et al. Impact of adoption of chemoradiotherapy on the outcome of cervical cancer in Ontario: results of a population-based cohort study. J ClinOncol 2007; 25: 2383 – 2388. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

56. Mileshkin LR, Narayan K, Moore KN, et al. A phase III trial of adjuvant chemotherapy following chemoradiation as primary treatment for locally advanced cervical cancer compared to chemoradiation alone: Outback (ANZGOG0902/GOG0274/RTOG1174) [abstract]. Journal of Clinical Oncology 2014 32: abstract TPS5632. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

57. Gong L, Lou JY, Wang P, et al. Clinical evaluation of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in the management of stage IB2 – IIB cervical cancer. Int J GynaecolObstet 2012; 117: 23 – 26. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

58. Eddy GL, Bundy BN, Creasman WT, et al. Treatment of (“bulky”) stage IB cervical cancer with or without neoadjuvant vincristine and cisplatin prior to radical hysterectomy and pelvic/para-aortic lymphadenectomy: a phase III trial of the gynecologic oncology group. GynecolOncol 2007; 106: 362 – 369. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

59. Rydzewska L, Tierney J, Vale CL, Symonds PR. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev 2010: CD007406 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

60. Katsumata N, Yoshikawa H, Kobayashi H, et al. Phase III randomised controlled trial of neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alone for stages IB2, IIA2, and IIB cervical cancer: a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG 0102). Br J Cancer 2013; 108: 1957 – 1963 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

61. Kim HS, Sardi JE, Katsumata N, et al. Efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with FIGO stage IB1 to IIA cervical cancer: an international collaborative meta-analysis. Eur J SurgOncol 2013; 39: 115 – 124 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

62. Kim JS, Kim SY, Kim KH, Cho MJ. Hyperfractionated radiotherapy with concurrent chemotherapy for para-aortic lymph node recurrence in carcinoma of the cervix. Int J RadiatOncolBiolPhys 2003; 55: 1247 – 1253. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

63. Chung YL, Jian JJ, Cheng SH, et al. Extended-field radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy with concurrent and adjuvant cisplatin-based chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a phase I/II study. GynecolOncol 2005; 97: 126 – 135 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

64. Penson RT, Huang HQ, Wenzel LB, et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: patient-reported outcomes of a randomised, phase 3 trial (NRG Oncology-Gynecologic Oncology Group protocol 240). Lancet Oncol 2015; 16: 301 – 311 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

65. Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, et al. Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Paclitaxel Plus Cisplatin in Metastatic or Recurrent Cervical Cancer: The Open-Label Randomized Phase III Trial JCOG0505. J ClinOncol 2015; 33: 2129 – 2135 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

66. Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, et al. A comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent cervical cancer. GynecolOncol 2007; 105: 299 – 303 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

67. Lorusso D, Petrelli F, Coinu A, et al. A systematic review comparing cisplatin and carboplatin plus paclitaxel-based chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer. GynecolOncol 2014; 133: 117 – 123 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

68. Leath CA, 3rd, Straughn JM, Jr. Chemotherapy for advanced and recurrent cervical carcinoma: results from cooperative group trials. GynecolOncol 2013; 129: 251 – 257 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

69. Wagenaar HC, Pecorelli S, Mangioni C, et al. Phase II study of mitomycin-C and cisplatin in disseminated, squamous cell carcinoma of the uterine cervix. A European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Gynecological Cancer Group study. Eur J Cancer 2001; 37: 1624 – 1628. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

70. Verschraegen CF, Levy T, Kudelka AP, et al. Phase II study of irinotecan in prior chemotherapy-treated squamous cell carcinoma of the cervix. J ClinOncol 1997; 15: 625 – 631 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

71. Garcia AA, Blessing JA, Vaccarello L, Roman LD. Phase II clinical trial of docetaxel in refractory squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. Am J ClinOncol 2007; 30: 428 – 431 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

Schilder RJ, Blessing J, Cohn DE. Evaluation of gemcitabine in previously treated patients with non-squamous cell carcinoma of the cervix: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. GynecolOncol 2005; 96: 103 – 107. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2586960.)

Кравец О.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения радиохирургии, ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва

Кузнецов В.В., д.м.н., профессор, заведующий отделения гинекологического, ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва

Морхов К.Ю., к.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологического, ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва

Нечушкина В.М., д.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологического, ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва

Хохлова С.В., д.м.н., старший научный сотрудник отделения химиотерапии ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” Минздрава России, Москва

5. Студенты медицинских ВУЗов, ординаторы и аспиранты.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных; анализ современных научных разработок по проблеме РБ в РФ и за рубежом; обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств в соответствии с классификацией Агентства по политике медицинского обслуживания и исследований (AHCPR, 1992)

Доказательность, основанная на мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований

Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном

Доказательность, основанная как минимум на одном крупном нерандомизированном контролируемом исследовании

Доказательность, основанная как минимум на одном квазиэкспериментальном исследовании с хорошим дизайном

Доказательность, основанная на неэкспериментальных описательных исследованиях с хорошим дизайном, типа сравнительных исследований, корреляционных исследований и исследований случай-контроль

Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций в соответствии с классификацией Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (AHRQ, 1994)

Доказательность, основанная как минимум на одном рандомизированном контролируемом исследовании с хорошим дизайном

Доказательность, основанная на хорошо выполненных нерандомизированных клинических исследованиях

Доказательность, основанная на мнении экспертов, на опыте или мнении авторов. Указывает на отсутствие исследований высокого качества

Методы, использованные для формулирования рекомендаций – консенсус экспертов.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать, прежде всего, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей-онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.

Консультации и экспертная оценка: Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Обновления клинических рекомендаций: актуализация проводится не реже чем один раз в три года с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов РШМ. Решение об обновлении принимает МЗ РФ на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Типовую стандартизированную схему ведения пациентов можно скачать здесь (http://democenter.nitrosbase.com/clinrecalg5/Files/TypicalSchemes/A-C53.zip)

КР400. Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи (http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/708)

Рекомендации при осложнениях химиотерапии – связаться с химиотерапевтом.

– Начать прием антибиотиков: по рекомендации химиотерапевта

– Частое полоскание рта (каждый час) – ромашка, кора дуба, шалфей, смазывать рот облепиховым (персиковым) маслом;

– Обрабатывать полость рта по рекомендации химиотерапевта

– Диета – исключить жирное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку. Можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар. Обильное питье.

17. Fleischer AB Jr, Parrish CA, Glenn R, et al. Condylomata acuminata (genital warts): patient demographics and treating physicians. Sex Transm Dis 2001;28:643–47.

Профилактика рака шейки матки клинические рекомендации

Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н.

ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития, Москва

По данным Международного агентства по изучению рака ВОЗ, рак шейки матки (РШМ) – одно из распространенных онкологических заболеваний, занимающее второе место по частоте встречаемости среди женщин во всем мире, по частоте уступающее только раку молочной железы. Ежегодно в мире диагностируется около 500 тыс. случаев РШМ, 250 тыс. больных от него умирают. Сегодня не вызывает сомнений роль папилломавирусов в развитии РШМ и других злокачественных новообразований урогенитального тракта [1, 3]. Одним из первых и основных методов диагностики предраковых поражений данной локализации стал цитологический анализ мазка. Однако он в известной степени субъективен, и его точность зависит от квалификации врача. Международное агентство ВОЗ по изучению рака рекомендует включать в программы популяционного скрининга молекулярные тесты для выявления вирусов папилломы человека (ВПЧ).
ВПЧ являются самым мелким ДНК-содержащим вирусом. Размер их вирионов колеблется от 30 до 50 нм, капсид обладает икосаэдральной симметрией и состоит из 72 капсомеров. Вирусы содержат капсидные белки трех типов, которые являются типоспецифическими антигенами. ДНК папилломавирусов замкнутая, кольцевая, состоит примерно из 8000 пар нуклеотидов, имеет “раннюю” и “позднюю” области. В составе последней идентифицировано два гена (L1 и L2), которые кодируют белки вириона. Ранние белки контролируют репликацию вируса, его транскрипцию и клеточную трансформацию. Среди ранних генов два (Е6 и Е7) регулярно выявляются в большинстве опухолей, ассоциированных с ВПЧ [13, 16].
Вирусная ДНК может присутствовать в клетках, трансформированных папилломавирусами, в виде эписом и ассоциирована с клеточными гистонами. Это одна из особенностей ВПЧ, отличающая их от других онкогенных вирусов, которые, как известно, всегда встраивают свой геном в хромосомную ДНК трансформированной клетки. Другое интересное свойство папилломавирусов заключается в том, что экспрессия вирусного генома зависит от дифференцировки клеток многослойного плоского эпителия шейки матки [4, 7, 8].
На ранних стадиях инфицирования вирус находится в эписомальной форме, поэтому клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях вирусный геном интегрирует в клеточный и способность к репродукции утрачивается. Интеграция вируса в клеточный геном сопровождается частичной утратой вирусного генетического материала, но с обязательным сохранением генов Е6 и Е7.
Помимо трансформирующего онкогенного действия, длительно персистирующие в организме ВПЧ могут обусловливать повреждение иммунной системы, которое в дальнейшем приводит к нарушению равновесия между Т-хелперами и Т-супрессорами, а также к снижению количества естественных киллерных клеток. Можно считать доказанной супрессорную роль ВПЧ в процессе формирования различных вариантов экзофитных образований и плоских кондилом, и, наоборот, появление плоских папиллом при проведении иммуносупрессивной терапии больным с аллотрансплантатом почки можно расценивать как маркер снижения иммунного статуса пациентов. Обнаружено также развитие транзиторного иммунодефицита у беременных, который проявляется активной экспрессией ВПЧ с образованием множественных папиллярных разрастаний в перианальной и вагинальной областях [19, 20].
С помощью молекулярно-биологических методов уже идентифицировано около 200 генотипов ВПЧ. С поражением урогенитального тракта исследователи ассоциируют 35 типов ВПЧ. По мере изучения ВПЧ выяснилось, что риск злокачественного перерождения связан с несколькими типами ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 54, 56, 58, 59, 66, 68), обозначенными как вирусы высокого онкогенного риска.
Установлено, что тип 16 наиболее часто встречается в тканях плоскоклеточного РШМ, а тип 18 – в ткани железистого рака: аденокарциномы. Перечень типов ВПЧ по онкогенному риску расширяется за счет уточнения строения ДНК и появления новых типов промежуточного риска. Вирусом низкого риска считаются пять типов ВПЧ: 6, 11, 42, 43, 44 [2, 3].
В настоящее время известно, что папилломавирусная инфекция передается преимущественно половым (с инфицированием сексуальных партнеров в 60 % случаев) и контактнобытовым путем, а также при проведении медицинских исследований и прохождении плода через инфицированные родовые пути. С последним путем передачи связывают ювенильный папилломатоз гортани и рецидивирующий респираторный папилломатоз с кистозом легких у детей.
Инфицированность населения ВПЧ, по различным данным, составляет от 40 до 60 %. Максимальная заболеваемость, обусловленная ВПЧ, наблюдается в возрасте от 18 до 28 лет. Однако и в старших группах в силу возрастных изменений иммунитета и гормональных функций организма, способствующих реализации действия многих факторов канцерогенеза, возможны проявления папилломавирусной инфекции и клеточная трансформация злокачественного характера [2, 13].
По современным данным, фактором риска развития цервикальной неоплазии и РШМ являются длительность персистенции ВПЧ, его генотип, возраст женщины, уровень эстрогенов и состояние иммунной системы. Женщины, у которых ВПЧ длительно персистирует в шейке матки, риск развития РШМ приблизительно в 65 раз выше, чем в отсутствие этого вируса. Еще более высокий риск (130-кратный) отмечен у женщин старше 30 лет, инфицированных типами ВПЧ высокого онкогенного риска, в первую очередь типами 16 и 18. При клинически установленном РШМ современными методами исследования ВПЧ обнаруживается во всех случаях[11, 12].
Папилломавирусная инфекция поражает как женщин, так и мужчин, однако в силу гормональных различий вероятность развития опухолей у мужчин гораздо ниже. Тем не менее мужчины в течение длительного времени могут быть носителями ВПЧ и передавать его более уязвимой популяции – женщинам.
Многочисленные исследования указывают на возможность спонтанного регресса папилломавирусной инфекции, т. е. самопроизвольного выздоровления. В 85 % случаев через год после инфицирования папилломавирус исчезает из организма вследствие действия иммунных сил. Однако элиминация ВПЧ из организма не исключает возможности передачи его партнеру во время персистенции вируса в период т. н. латентной инфекции, поэтому информация о носительстве папилломавирусов с эпидемиологической точки зрения не менее важна, чем с клинической.
Таким образом, высокая контагиозность и способность к онкогенному действию – два основных фактора патогенности папилломавирусов [20, 21].
Известно, что РШМ возникает, если в тканях отмечается персистенция высокоонкогенных типов ВПЧ 16, 18, 31 и 45. Поэтому Международная организация по исследованиям в области рака (IARC) считает, что предотвращение заражения и персистенции ВПЧ однозначно можно считать профилактикой РШМ. Другими словами, вакцина против ВПЧ является вакциной против РШМ [14].
Кроме злокачественной патологии, которая является наиболее опасным следствием персистенции ВПЧ онкогенных типов, известен ряд заболеваний генитальной и негенитальной областей, обусловленных ВПЧ низкого онкогенного риска (чаще всего 6 и 11), таких как экзофитные кондиломы, субклинические формы инфекции гениталий, цервикальная интраэпителиальная неоплазия низкой степени (LSIL), респираторный папилломатоз и т. д. [6, 16, 17].
Применение профилактических вакцин против ВПЧ разных типов является методом первичной профилактики РШМ, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища, пениса и, возможно, части анальных раков. Данные вакцины призваны помочь иммунной системе распознать и разрушить ВПЧ на ранней стадии контакта с возбудителем, предотвращая тем самым развитие клинических симптомов при инфицировании и обеспечивая элиминацию из организма клеток, пораженных вирусом.
В настоящее время более чем в 117 странах мира зарегистрирована квадривалентная вакцина Гардасил (MSD – Мерк Шарп и Доум), эффективная в отношении ВПЧ типов 16, 18, 6, 11, а следовательно, в отношении РШМ, дисплазий шейки матки, вульвы и влагалища (CIN I-III,VIN II-III, VaIN II-III), а также экзофитных генитальных кондилом. Она уже стала доступной для практических врачей во многих странах, включая Российскую Федерацию, и входит в Национальный календарь вакцинации в 6 странах, в т. ч. США.
Вакцина является квадривалентной, не содержит вирусных частиц, содержит антигены в дозах 20 мкг ВПЧ-6, 40 мкг ВПЧ-11, 40 мкг-ВПЧ-16 и 20 мкг ВПЧ-18. Адъювант – 225 мкг аморфного алюминия гидроксифосфата сульфата. Продолжительность наблюдения за эффектами вакцины в широких популяциях составила почти 9,5 лет (L.L. Lilla и соавт., 2009). Иммуногенность вакцины чрезвычайно высока, и после 3-й инъекции значимый титр антител определяется почти у 100 % пациенток [7, 9].
В программе клинических исследований вакцины Гардасил для оценки клинической эффективности были использованы суррогатные показатели: интраэпителиальные неоплазии шейки матки, влагалища и вульвы. Эффективность в отношении развития цервикальной неоплазии составила 100 %. Так, в группе из 8460 женщин, получавших плацебо в течение 2–4 лет наблюдения, диагностировано 53 случая CIN, а в группе вакцинированных – ни одного. При этом отмечено, что Гардасил оказывает выраженный протективный эффект на вульварный и вагинальный предрак. Так, в совокупной группе из 8667 женщин, получавших плацебо, диагностировано 24 случая указанной патологии, в группе из 8641 вакцинированной женщины не было отмечено ни одного случая вагинальной или вульварной неоплазии. В отношении защиты от развития генитальных кондилом, вызванных входящими в состав вакцины штаммами ВПЧ, также отмечена почти 100 %-ная эффективность(23, 24).
Высокие клиническая эффективность и безопасность Гардасила подтверждены при совокупном анализе результатов четырех рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований II–III фаз, участницами которых стали 20 887 девочек и женщин от 16 до 26 лет. Показано, что частота местных и системных побочных эффектов не превысила 1 %.
На Международной консенсус-конференции по ВПЧ-инфекции (2006) были представлены данные о том, что Гардасил нейтрализовал 2 дополнительных онкогенных штамма ВПЧ – 31 и 45. Исследования в данном направлении продолжаются. Вакцина отнесена к категории В применительно к беременности (данных о негативном влиянии вакцины на фертильность, беременность или плод не получено). Ее разрешено вводить кормящим женщинам.
В нашей стране зарегистрирована и бивалентная вакцина против типов 16 и 18 ВПЧ – Церварикс (GSK – ГлаксоСмитКляйн), результаты исследования которой опубликованы после 6 лет применения (D.M. Harper и соавт., 2006). Данная вакцина в настоящее время зарегестрирована в Австралии, Казахстане и на Украине. Вакцина является рекомбинантной, не содержит вирусных частиц.
Вакцина содержит антигены в дозах: 20 мкг ВПЧ-16, 20 мкг ВПЧ-18. Система экспрессии – клетки насекомых. Вводится внутримышечно в дельтовидную область руки. Сероконверсия через 7 месяцев от начала вакцинации отмечена среди 100 % женщин, через 5 лет наблюдения титр стойко сохраняется у 98 % пациенток. Есть данные о том, что среднегеометрические титры антител выше у более молодых женщин (Dubin, 2005).
При клинических исследованиях показана 100 %-ная эффективность вакцины Церварикс для профилактики цервикальной интраэпителиальной неоплазии и персистирующей ВПЧ-инфекции. Продолжаются наблюдения за более чем 18 тыс. женщин в возрасте от 15 до 25 лет, более 12 тыс. – от 18 до 25 лет. В настоящее время проводятся клинические испытания на женщинах старше 26 лет (D. Harper и соавт., 2006).
Считается, что использование нового адъюванта в бивалентной вакцине обеспечивает более выраженную и более длительную реакцию иммунной системы по сравнению с квадривалентной вакциной. Отмеченный уровень антител в 16–26 раз выше, чем при естественном течении ВПЧ-инфекции.
Важно отметить, что при использовании Церварикса отмечена перекрестная реакция, которая позволяет считать, что антитела вырабатываются не только к ВПЧ типов 16 и 18 (защита от 70 % РШМ), но и к ВПЧ типов 31 и 45, что позволяет считать спектр защиты более широким. Возможно, данная вакцина способна предотвращать до 80–90 % всех цервикальных раков [25, 26].
Бивалентная вакцина также безопасна и очень эффективна при применении молодыми женщинами и девочками для предотвращения развития цервикальных неоплазий и персистенции папилломавирусной инфекции (D.M. Harper и соавт., 2004).
Побочные эффекты Церварикса свойственны практически любой вакцине: повышение температуры тела и кратковременный озноб, отек, припухлость в месте инъекции, болезненность, крапивницы. Значимой разницы в развитии нежелательных реакций в сравнении с группой плацебо не выявлено ни в одном испытании. Помимо различий в вирусоподобных частицах рассматриваемые вакцины отличаются друг от друга по адъюванту (Гардасил содержит алюминия гидроксифосфат сульфат, Церварикс – монофосфорил липид А, абсорбированный на алюминия гидроксиде). Эти адъюванты включены для усиления иммунного ответа, они могут также влиять на тип и длительность иммунных ответов. Обе вакцины назначаются тремя дозами, которые вводятся в 0, 1–2-й и 6-й месяцы, но сравнение уровней антител при их применении неоднозначно, т. к. методологии обнаружения различны. В случае использования вакцины Гардасил титр антител в отношении ВПЧ-6, ВПЧ-11 и ВПЧ-18 по истечении 5 лет снижается практически до естественно индуцированного уровня, тогда как титр антител к VРН16 остается приблизительно в 16 раз более высоким [24, 26]. Однако за счет хорошей иммунологической памяти назначение ревакцинирующей дозы Гардасила может снова индуцировать высокие уровни антител. Применение вакцины Церварикс обеспечивает продолжительное поддержание высоких уровней антител для ВПЧ-16 и ВПЧ18, которые через 4,5 года соответственно в 17 и 14 раз выше их естественно индуцированных титров. Концентрация антител в плазме может быть значимой с точки зрения поддержания вакциноиндуцируемой защиты, поскольку они доставляются на поверхность слизистой оболочки посредством транссудации в цервиковагинальную слизь. Очень важно отметить, что антитела, индуцированные естественным путем, не обнаруживаются в этой слизи. Следует учитывать, что защита, индуцированная вакциной, отличается от развивающейся в ответ на естественную инфекцию, при которой большее значение могут иметь природные клеточные процессы. Обе вакцины продемонстрировали определенную степень перекрестной защиты от других типов ВПЧ, которые также ассоциированы с цервикальными неоплазиями, что способствует увеличению эффективности их профилактики. Это особенно актуально для ВПЧ-45, связанного с ВПЧ-18, т. к. он является третьим преобладающим в мире типом ВПЧ, ассоциирующимся как с плоскоклеточным РШМ, так и с аденокарциномой. Полагают, что будущие достижения в разработке адъювантов могут сыграть ключевую роль в индуцировании уровней антител, которые позволят обеспечить достаточную и длительную перекрестную защиту. Кроме того, они могут способствовать сокращению количества необходимых иммуногенов и/или числа иммунизаций.
Перекрестные иммунологические исследования обнаружили высокие уровни антител после вакцинации против ВПЧ у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет. Эти данные являются основанием для рекомендаций различных национальных агентств, согласно которым лучшее время для применения вакцины – до начала половой жизни девочек.
Тринадцать европейских стран (Австрия, Бельгия, Дания, Франция, Германия, Греция, Италия, Люксембург, Норвегия, Испания, Швеция, Швейцария, а также Великобритания) создали национальные рекомендации по использованию ВПЧ-вакцины.
Национальная программа иммунизации Австралии предусматривает вакцинацию всех девочек в возрасте 12 лет через школьную программу. Сейчас финансируется только стоимость четырехвалентной вакцины, хотя использование двухвалентной вакцины также было утверждено в Австралии [12]. Национальная программа предусматривает и расширенный период вакцинации в течение двух лет для девочек в возрасте от 13 до 18 лет также через школьные программы и для женщин 18–26 лет через врачей общей практики. Благодаря широкой кампании по подготовке населения в этой стране в расширенной вакцинации участвует масса людей.
Национальный консультационный комитет по иммунизации Канады рекомендовал вакцинацию четырехвалентной вакциной лицам женского пола в возрасте от 9 до 26 лет. Консультационный комитет по практике иммунизации (Advisory Comitte on Immunization Practices, ACIP) рекомендовал рутинную вакцинацию девочек в возрасте 11–12 лет в Соединенных Штатах, а также вакцинацию девушек-подростков и женщин от 13 до 26 лет, которые не были еще вакцинированы, независимо от того, начали они или нет половую жизнь.
В Российской Федерации вакцины зарегистрированы и разрешены к применению: в 2006 г. – Гардасил, в 2008 г. – Церварикс. Эта прививка не входит в Национальный календарь обязательных прививок, в ряде регионов вакцина уже применяется для иммунизации девочек.
Широкое внедрение вакцинации в развивающихся странах принесет пользу, но необходимо продолжение тщательного отслеживания привитых групп, особенно по вопросу продолжительности эффективности, необходимости повторной иммунизации или любого влияния на программы скрининга.
Как известно, комплексный подход к профилактике и борьбе против РШМ включает различные подходы в рамках широкого спектра мероприятий – от первичной профилактики с помощью внедрения образовательных программ с целью снижения факторов риска развития РШМ и вакцинации до раннего обнаружения, лечения и паллиативной терапии.
Отдаленные результаты широкомасштабной вакцинации, которая приведет к реальному снижению заболеваемости и смертности от злокачественной патологии, ассоциированной с ВПЧ, по оценкам ученых, станут достоянием наших знаний не ранее чем через 2 десятилетия.
Как показывают результаты математического моделирования, внедрение вакцины позволит существенно снизить заболеваемость РШМ в развитых странах. Так, если вакцинировать 75–100 % населения Германии, заболеваемость РШМ через 15 лет снизится на 53–70 % (A. Schneider и соавт., 2006). По прогнозам многих исследователей, вакцинация пока не может полностью заменить скрининговые программы, однако позволит значительно снизить заболеваемость и смертность от ВПЧ-ассоциированных заболеваний, сократить расходы здравоохранения за счет увеличения интервала в скрининговых программах.
Таким образом, создание вакцин против папилломавирусов и РШМ открывает новые возможности профилактики заболеваний, ассоциированные с данным возбудителем. Программа вакцинации против ВПЧ также дает возможность усилить в целом профилактические меры против инфекций, передающихся половым путем. Вопросы внедрения вакцин в практику тесно связаны с развитием образовательных программ среди как медицинского персонала, так и населения.
ФГУ “НЦАГиП им. В.И. Кулакова” Минздравсоцразвития России и Ассоциация по патологии шейки матки и кольпоскопии активно участвуют в организации и поддержке образовательных программ среди врачей, проводят выездные циклы совместно с РГМУ им. Н.И. Пирогова в различные регионы России, реализуют обучающую программу по профилактике РШМ. В программу включено 35 городов России, в т. ч. Владивосток, Екатеринбург, Ханты-Мансийск, Казань, Краснодар, Красноярск и др.; в ходе ее выполнения рассматриваются самые актуальные проблемы диагностики и лечения заболеваний шейки матки, цитоморфологические и кольпоскопические аспекты патологии шейки матки, вопросы первичной и вторичной профилактики РШМ. В 2011 г. планируется выход второго издания (дополненного и переработанного) “Национальное руководство по профилактике рака шейки матки”.
Кроме того, сотрудники ФГУ “НЦАГиП им. В.И. Кулакова” участвуют в многоцентровых международных исследованиях по изучению эффективности вакцинации, эпидемиологических исследованиях частоты папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста и подростков, совместно с учеными других стран участвуют в реализации научных программ, проведении Европейской недели по профилактике РШМ.
На базе ФГУ “НЦАГиП им. В.И. Кулакова” проводятся дни открытых дверей, в рамках которых всем амбулаторным пациенткам бесплатно проводятся клиническое, кольпоскопическое и цитологическое обследование, индивидуальные беседы и консультации.
Проблема профилактики РШМ широко освещается в СМИ, на конгрессах и форумах, телеконференциях, телевидении и радио.

Информация об авторах:
Прилепская Вера Николаевна – доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора
по научной работе, руководитель научно-поликлинического отделения ФГУ “Научный центр
акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова”.
Тел. 8 (495) 438-23-33;
Бебнева Тамара Николаевна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник
научно-поликлинического отделения ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии
и перинатологии имени академика В.И. Кулакова”.
E-mail: bebn@mail.ru

Литература

1. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. Гинекология. 2007. Т. 9. № 1. С. 12–18.

2. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Бебнева Т.Н. и др. Тактика ведения пациенток с интраэпителиальной неоплазией шейки матки низкой степени // Акушерство и гинекология. 2008. С. 23–26.

3. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. Гинекология. 2007. Т. 3. № 3. С. 77–81.

4. Профилактика рака шейки матки. Руководство. М., 2006.

5. Anttila A, Ronco G, Clifford G, et al. Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br J Cancer 2004; 91:935–41.

6. Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16–26 years. J Infect Dis 2009;199:926–35.

7. van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, et al. Overview of important cervical cancer screening process values in European Union (EU) countries, and tentative predictions of the corresponding effectiveness and costeffectiveness. Eur J Cancer 2000;36:2177–88.

8. Clemens J, Brenner R, Rao M, et al. Evaluating new vaccines for developing countries. Efficacy or effectiveness? JAMA 1996; 275:390–97.

9. Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, et al. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14:1157–64.

10. Derkay CS. Task force on recurrent respiratory papillomas. A preliminary report. Arch Otolayngol Head Neck Surg 1995;121:1386–91.

11. Garland SM. The Australian experience: benefits from quadrivalent vaccination in real life. Satellite symposium 18thFeb. EUROGIN 2010, Monaco.

13. Olsson SE, Villa LL, Costa RL, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine 2007;25:4931–39.

14. Lacey CJN, Lowndes CM, Shah KV. Chapter 4: Burden and management of non-cancerous HPV-related conditions: HPV-6/11 disease. Vaccine 2006;24(3):S35–S41.

15. Srodon M, Stoler MH, Baber GB, et al. The distribution of low and high-risk HPV types in vulvar and vaginal intraepithelial neoplasia (VIN and VaIN). Am J Surg Pathol. 2006; 30:1513–18.

16. Schiffman M, Solomon D. Findings to date from the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Arch Pathol Lab Med 2003;127:946–49.

17. Fleischer AB Jr, Parrish CA, Glenn R, et al. Condylomata acuminata (genital warts): patient demographics and treating physicians. Sex Transm Dis 2001;28:643–47.

18. Ferlay J, Bray F, Pisani P, et al. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. Lyon, France: IARC Press; 2004. IARC Cancer Base No. 5, Version 2.0

19. Jansen KU, Shaw AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med 2004;55:319–31.

20. Guimaraes EM, Brasileiro Filho G, Pena SD. Human papillomavirus detection in cervical dysplasias or neoplasias and in condilomata acuminata by in situ hybridization with biotinylated DNA probes. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1992;34(4):309–14.

21. Handley JM, Maw RD, et al. Anogenital warts in children. Clin Exp Dermatol 1993; 18(3):241–47.

22. Harmsel B, Smedts F, et al. Relationship between human papillomavirus type 16 in the cervix and intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1999;93(1):46–50.

23. Linder J. The ThinPrep Pap Test – Spring 1998 Update. Gen Inf Neop Up 1998;1:16–8.

24. Londesborough P, et al. Human papillomavirus genotype as a predictor of persistence and development of high-grade lesions in women with minor cervical abnormalities. Int J Cancer 1996;69(5):364–68.

25. Lorincz A, Davies PO. The Hybrid Capture II Assay for the detection of human papillomavirus. Gen Inf Neop Up 1998;1:18–9.

26. Einstein MH, Baron M, Levin M, et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18–45 years. Hum Vaccin 2009;5:705–19.

27. David MP, Van Herck K, Handr K. at al. Longterm persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies indused by vaccinacion wich the ASO4adjuvanted cervical cancer vaccine: modeling of sustained antibody responses. Gynecol Oncol 2009,115(Suppl. 3):S1–6.

28. Munoz N, Manalastas R Jr, Pitissutthum P, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy of guadrivalent human papillomavirus (types 6,11,16,18) recombinanant vaccine in women ages 24–45 years: a randomized, double-blind trial. Lancet 2009;373:1949–57.

29. Wacholder S, Chen BE, Wilcox A, et al. Risk of miscarriage wich bivalent vaccine against humen papillomavirus (HPV) types 16 and 18: pooled analysis of two randomized controlled trials. Br Med J 2010;340:712.

Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и хламидийной инфекцией .

Профилактика рака шейки матки клинические рекомендации

Квартирная помощь доступна по телефону 122
Телефон Скорой Медицинской помощи: 246-55-98

Профилактики рака шейки матки

Рак шейки матки (РШМ) — частое онкологическое заболевание, оно составляет до 25% от случаев онкологических заболеваний женской половой сферы. Это заболевание является причиной 7,5% всех случаев смерти женщин от рака ежегодно , хотя оно поддается лечению на ранних стадиях и его профилактика общедоступна. В структуре онкологической смертности РШМ занимает третье место, уступая лишь раку яичников и раку эндометрия.

пространства матки и влагалища. Орган покрыт двумя видами эпителия: цилиндрическим и плоским. Внутренняя часть цервикального канала покрыта цилиндрическим эпителием, наружная – плоским. Если по какой-то причине эпителий смещается или травмируется, создается опасность озлокачествления клеток.

Смещение эпителия, замена его другим называется дисплазией .

Оголение слизистой называется истинной эрозией шейки матки.

И то, и другое состояние может считаться предраковым, то есть без лечения может привести к раку шейки матки.

Рак шейки никогда не развивается на неизменном эпителии. Для того, чтобы клетки начали перерождаться в раковые, они должны подвергаться длительной мутации под воздействием неблагоприятных факторов.

Предрасполагающие факторы развития рака шейки матки:

Инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). Его носительство может привести к дисплазии шейки матки, которая заканчивается развитием инвазивного рака. ВИЧ может присутствовать в организме женщины, не проявляясь при этом никакими симптомами. В целом до 80% всех женщин на планете имеют риск быть инфицированными вирусом папилломы человека , из них до 50% – онкогенными штаммами. Вероятность приобретения вируса увеличивается в случае начала половой жизни в очень молодом возрасте; наличия множества половых партнеров и половых контактов. Презервативы не защищают от ВПЧ.

Фоновые заболевания шейки матки ( дискератозы, лейкоплакии, эритроплакии ), железисто-мышечные гиперплазии (папиллярная или фолликулярная эрозия, фолликулярная гипертрофия).

Инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и хламидийной инфекцией .

Риск развития рака шейки матки выше у женщин с ослабленной иммунной системой , а также у тех, кто принимает иммунодепрессанты – препараты, подавляющие функцию иммунной системы. Эти препараты используются в лечении онкологических заболеваний, а также заболеваний соединительной ткани.

Длительный прием оральных контрацептивов (нарушается нормальный баланс гормонов).

Множественные аборты и роды (постоянная травматизация шейки при абортах или в родах приводит к эрозии шейки матки).

Лишний вес и диеты. У тучных женщин и при диете бедной фруктами и овощами возрастает риск развития рака, т.к. скудное питание и недостаток в пище витаминов А и С ведет к замедлению восстановления клеток.

Возраст. Наиболее часто рак шейки матки регистрируется в старших возрастных группах (старше 40 лет), достигая максимума в 55-65 лет. В это время в организме женщины происходят существенные гормональные изменения, обусловленные началом развития климакса и наступлением менопаузы, снижаются адаптационные возможности и устойчивость эндокринной системы к воздействию различных факторов.

Затяжной стресс и хроническая усталость снижают адаптационные возможности организма, подрывают его защитные силы, в результате чего обостряются все формы доброкачественных болезней шейки матки, и начинается рост онкологической патологии.

Факторы риска увеличивают вероятность развития рака, однако наличие одного или даже нескольких факторов риска еще не означает вероятность развития заболевания.

Первичная профилактика основана на применении системы мер по выявлению факторов риска развития РШМ и их устранении:

Образование населения (особенно девочек и подростков) в отношении гигиены сексуальных отношений и раннего начала половой жизни;

Профилактика и выявление факторов риска распространения папилломавирусной инфекции (ПВИ) и других инфекций, передаваемых половым путем (ИППП);

Разработка и внедрение профилактических вакцин. Несмотря на то, что проведение этих профилактических прививок только начинает применяться в России, вакцина хорошо зарекомендовала себя во всем мире. Вакцинацию следует проводить в возрасте женщины от 11 до 26 лет до начала половой жизни, когда еще не произошло инфицирование ВПЧ.

Рак шейки матки – это визуальный вид рака, для обнаружения опухоли или предопухолевого состояния нет необходимости применять дорогостоящие или инвазивные методы исследования. Достаточно визуально при помощи кольпоскопии определить предраковую патологию, подтвердив диагноз цитологическим исследованием.

Вторичная профилактика направлена на раннее выявление и лечение фоновых и предраковых заболеваний шейки матки.

С профилактической целью молодые женщины должны проходить осмотр у гинеколога не реже одного раза в год, а женщины старше 40 лет – не реже двух раз в год. В 2004 году Международное агентство по изучению рака рекомендовало проводить цитологический скрининг населения для выявления РШМ начиная с 25 лет каждые 3 года до 50 лет, а затем каждые 5 лет – до 65 лет.

Каждая женщина должна осознать необходимость плановых визитов к гинекологу. Ежегодный визит к гинекологу и сдача мазка для цитологического исследования должны стать практически рефлекторными действиями.

Для эффективной профилактики необходимо знать основные причины возникновения рака.

Профилактика онкологических заболеваний шейки матки

Рак шейки матки является крайне распространенным онкологическим заболеванием среди женщин зрелого возраста и представляет собой злокачественную опухоль, которая развивается из слизистого слоя, выстилающего шейку, на границе перехода шейного эпителия во влагалищный.

Врачи-специалисты

Акции

Цены на услуги

• Прием (осмотр, консультация) врача – акушера – гинеколога повторный 880 a
• Прием (осмотр, консультация) врача – акушера – гинеколога первичный 990 a
• Прием (осмотр, консультация) врача – онколога повторный 1100 a
• Прием (осмотр, консультация) врача – онколога первичный 1250 a

Наши клиники в Санкт-Петербурге

Получить подробную информацию и записаться на прием Вы можете по телефону +7 (812) 640-55-25

Причины развития опухоли

Для эффективной профилактики необходимо знать основные причины возникновения рака.

Злокачественные образования на слизистой шейки развиваются благодаря множеству факторов:

• ранняя половая жизнь связана с недостаточной зрелостью слизистых, которые легко травмируются в процессе полового акта. В результате шейка подвергается микротравмам;
• регулярная смена половых партнеров;
• курение;
• перенесенные инфекции половых путей, особенно многократные;
• отсутствие регулярной гигиены половых органов;
• низкий иммунитет, авитаминоз;
• наличие в анамнезе таких заболеваний как ВПЧ (вирус папилломы человека), цитомегаловирусной инфекции, генитального герпеса.

Каждый из этих факторов увеличивает риск развития рака шейки матки в несколько раз. Если у пациентки был ранее диагностирован вирус папилломы человека, цитомегаловирус или герпес, то в целях диагностики и профилактики рака следует раз в полгода проходить тщательное обследование.

Клиническая картина.

• незначительных сукровичных выделениях и кровотечениях вне менструаций, а также после половых контактов. В дальнейшем на поздних стадиях, когда опухоль разрушается, выделения становятся обильными и сопровождаются неприятными резкими запахами;
• неприятных ощущениях внизу живота;
• незначительных болях, усиливающихся по мере развития процесса;
• общем ухудшении состояния: снижение веса, сухость кожных покровов, скачки температуры тела и т.п.

Если вы заметили у себя один или несколько из этих симптомов, то немедленно обратитесь к врачу-гинекологу для ранней диагностики.

Ранняя диагностика рака шейки матки.

Заключается в выявлении нулевой и первой стадии развития онкологического заболевания. Для этого используют гинекологический осмотр шейки матки при помощи специальных зеркал, кольпоскопию, а также исследование соскоба с поверхности слизистой шейки или биопсию на злокачественность клеток. Как правило, рак шейки матки на ранних стадиях проявляется выступающей, нежной и кровоточащей опухолью, либо кратерообразной язвой в окружении плотных тканей.

При помощи кольпоскопии можно разглядеть шейку более детально, при подозрениях и сомнениях показано окрашивание слизистой раствором Люголя. Если при этой процедуре заметны извитые сосуды и неравномерное окрашивание шейки, то можно считать, что рак существует в начальных стадиях.

Профилактика рака шейки матки

Профилактические меры заключаются в регулярном мониторинге состояния своего здоровья и включают в себя следующие мероприятия:

• регулярные гинекологические осмотры;
• профилактическую кольпоскопию;
• наблюдение у гинеколога при цитомегаловирусной инфекции, ВПЧ и герпесе;
• своевременное лечение воспалительных процессов и доброкачественных новообразований;
• использование презерватива для предупреждения заражения ЗППП (заболеваний, передающихся половым путём).

Наш медицинский центр приглашает посетить дипломированного врача-гинеколога и сделать у нас все необходимые обследования для ранней диагностики онкологических заболеваний по программе Всемирной организации здравоохранения, которая включает консультации гинеколога, маммолога-онколога , эндокринолога, УЗИ и лабораторную диагностику .

Чем раньше обнаружена опухоль, тем эффективнее буду терапевтические меры по предотвращению развития рака.

Другие статьи из блога:

• Выскабливание эрозии шейки матки
• Облучение при раке шейки матки последствия
• Pap тест шейки матки
• Полипы в шейке матки разросшиеся гроздьями
• Полип шейки матки патогенез
• Кольцо на шейку матки при беременности фото
• Алмаг дисплазия шейки матки
• Причины появления рака шейки матки
• Прививка от рака шейки матки вызывает бесплодие
• Длина шейки матки 33мм

Источники и связанные статьи: