Маркер рака шейки матки

The survival of patients with uterine and cervical cancer, who had had the treatment in the volume of neoadjuvant chemotherapy , surgery and postoperative radiation therapy was analyzed.

Молекулярные маркеры рака шейки и тела матки как прогностические факторы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кайрбаев М. Р., Чингисова Ж. К., Кукубасов Е. К., Шалбаева Р. Ш., Досаханов Ж.

В течение последних 10 лет активно изучаются различные молекулярные маркеры при раке тела и шейки матки [1]. Многие из них являются достаточно значимыми независимыми прогностическими и предсказательными факторами, а некоторые имеют значение при выборе схем противоопухолевой терапии этого заболевания. В исследованиях российских ученых изучались циклооксигеназы (СОХ-2, СОХ-1), муцины (MUC-1, MUC-2), рецепторы эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), антиген Ki-67, онкобелок HER2/neu при самой распространенной разновидности рака тела матки эндометриоидной аденокарциноме [2]. Для оценки эффективности лучевой терапии при раке шейки матки проводили иммуногистохимическое изучение пролиферативной активности и репаративной способности ДНК клеток опухоли по экспрессии маркеров Ki-67, Ku-70, Ku-86, онкобелков р53, HER2, c-myc [3,4]. Gaffney et al. выполняли иммуногистохимическое определение рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), топоизомеразу-П альфа (ТОРО-П), и циклооксигеназу-2 (СОХ-2) в тканях опухоли больных карциномой шейки матки, оценивали потенциальные связи между их экспрессией и прогнозом заболевания [5]. Многофакторный анализ выявил влияние повышенной экспрессии VEGF и СОХ-2 на отрицательный прогноз заболевания, который заключался в повышении относительного риска смерти. В литературе наиболее часто упоминается об изучении следующих маркеров: антигена плоскоклеточного рака (SCC), раково-эмбрионального антигена (РЭА),СА-125 и CYFRA21-1. Molina et al. оценили содержание SCC, CEA, CYFRA 21-1 у больных инвазивным раком шейки матки. Они выявили их повышенные уровни в 43%, 25% и 26% случаев, соответственно. При этом авторы отмечают, что последние два маркера не добавляют к диагностической ценности антигена SCC [6]. Другие авторы [7] обнаружили повышенное содержание СА-125 у 21% больных, при этом они предполагают о невысокой чувствительности и специфичности данного маркера. Таким образом, современные данные иммуногистохимического изучения гинекологического рака указывают на целый ряд факторов, влияющих на поведение опухоли, ее чувствительность к лечебным воздействиям и исход заболевания.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кайрбаев М. Р., Чингисова Ж. К., Кукубасов Е. К., Шалбаева Р. Ш., Досаханов Ж.

Текст научной работы на тему «Молекулярные маркеры рака шейки и тела матки как прогностические факторы»

М.Р. Кайрбаев, Ж.К. Чингисова, Е.К. Кукубасов, Р.Ш. Шалбаева, Ж. Досаханов Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии, г.Алматы, Казахстан

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ РАКА ШЕЙКИ И ТЕЛА МАТКИ КАК ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Адъюванты емес полихимиотерапиялы, хи-рургиялык жэне операциядан кейінгі сэуле тера-пиясы келемінде комплексті ем жYргізілген жа-тыр денесі жэне жатыр мойныны катерлі ісігімен ауырган наукастардыщ емір суру узакты^ына тал-дау жYргізілді. Онкогинекологиялык сыркаттыщ негізгі клиникалык белгілерімен катар болжаудыщ шешуші керсеткіші болып: жатыр денесінщ

катерлі ісігі кезінде – рецепторлык статустыщ жагдайын гормональдык рецепторлар бойын-ша эстрогендер мен прогестерондар, эпидер-мальды есу факторы HER2/neu, пролиферация

The survival of patients with uterine and cervical cancer, who had had the treatment in the volume of neoadjuvant chemotherapy , surgery and postoperative radiation therapy was analyzed.

It was revealed, that along with the main clinical signs of gynecological cancer disease forecasting key metrics are: in case of uterine cancer- state of receptor status of hormonal estrogen and progesterone,

факторлары Ki67 жэне апоптоз p53, CA-125 ісік маркерінщ денгейі; жатыр мойны катерлі ісігі кезінде – иммуногистохимиялык маркерлерді аныктау – апоптойдты протейн p53 жэне bcl-2. CA-125 жэне РЭА ісік маркерлерінщ сезімталдыFы мен ерекшелігі жергілікті таралFан жатыр мойны катерлі ісігі кезінде темен болады.

Мацызды сездер: онкогинекологиялык катерлі ісік, жатыр денесі жэне жатыр мойны катерлі ісігі, катерлі ісікпен ауы^ан наукастардыщ емір суру узакты^ы, болжау факторлары, молекулярлы мар-керлер.

epidermal growth factor HER2/neu, factors of Ki67 proliferation and apoptosis in p53, levels of tumor markers-apoptotic proteins p53 and BCL-2. The tumor markers CA-125 and C3A have low sensitivity and specificity in case of locally advanced cervical cancer.

uterine and cervical cancer, the survival rate of patients with cancer, prognostic factors, molecular markers.

В течение последних 10 лет активно изучаются различные молекулярные маркеры при раке тела и шейки матки [1]. Многие из них являются достаточно значимыми независимыми прогностическими и предсказательными факторами, а некоторые имеют значение при выборе схем противоопухолевой терапии этого заболевания. В исследованиях российских ученых изучались циклооксигеназы

(СОХ-2, СОХ-1), муцины (МІІС-1, МІІС-2), рецепторы эстрогенов (ЕР) и прогестерона (РР), антиген КІ-67, онкобелок НЕР2/пеи при самой распространенной разновидности рака тела матки — эндоме-триоидной аденокарциноме [2]. Для оценки эффективности лучевой терапии при раке шейки матки проводили иммуногистохимическое изучение пролиферативной активности и репаративной способ-

ности ДНК клеток опухоли по экспрессии маркеров Ki-67, Ku-7Q, Ku-86, онкобелков рбЗ, HER2, c-myc [3,4]. Gaffney et al. выполняли иммуногистохими-ческое определение рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), топоизомеразу-П альфа (ТОРО-П), и циклооксигеназу-2 (СОХ-2) в тканях опухоли больных карциномой шейки матки, оценивали потенциальные связи между их экспрессией и прогнозом заболевания [б]. Многофакторный ана -лиз выявил влияние повышенной экспрессии VEGF и СОХ-2 на отрицательный прогноз заболевания, который заключался в повышении относительного риска смерти. В литературе наиболее часто упоминается об изучении следующих маркеров: антигена плоскоклеточного рака (SCC), раково-эмбриональ-

Клинический материал исследования составили Зб больных раком тела (РТМ) и 27 раком шейки матки (РШМ). Всем больным проводилось комплексное лечение в объеме неоадъювантной полихимиотерапии, хирургического лечения и послеоперационной дистанционной лучевой терапии.

У больных раком эндометрия определялись рецепторы эстрогенов, прогестерона и HER-2/neu, BCL, Ki67, p53. У пациентов раком шейки матки определены рецепторы С-егЬВ-2, маркеры пролиферативной активности Ki67, белков апопто-за bcl-2 и рб3. Использовались моноклональные антитела производства DAKO Cytomation (Дания): Her2/neu (Hercept Test), Estrogen Receptor (Clone 1D5), Progesterone Receptor (Clone PgR 636), BCL2 (Clone 124), P53 (Clone Do7), Ki67 (Clone MIB1).

Прослежены результаты лечения больных раком тела матки в зависимости от различных факторов заболевания. Общеизвестно, что подавляющее большинство случаев прогрессирования заболевания и смертности от рака эндометрия приходится на первые три года жизни после лечения. Результаты лечения при наблюдении больных РТМ в течение 3 и б лет не показали существенных различий в показателях, поэтому трехлетний период считается основным в отдаленных результатах лечения больных РТМ.

Показатель безрецидивной выживаемости в группе комплексного лечения больных раком тела матки составил 7Q,2±1,3%. Рассмотрены результаты выживаемости в зависимости от рецепторного статуса опухоли. Анализ выживаемости в зависимости от содержания гормональных рецепторов (РЭ/РП) в опухоли эндометрия показал, что при позитивных опухолях на наличие рецепторов эстрогенов (РЭ) выживаемость достигала 98,6%,

ного антигена (РЭА),СА-125 и CYFRA21-1. Molina et al. оценили содержание SCC, CEA, CYFRA 21-1 у больных инвазивным раком шейки матки. Они выявили их повышенные уровни в 43%, 25% и 26% случаев, соответственно. При этом авторы отмечают, что последние два маркера не добавляют к диагностической ценности антигена SCC [6]. Другие авторы [7] обнаружили повышенное содержание СА-125 у 21% больных, при этом они предполагают о невысокой чувствительности и специфичности данного маркера.

Таким образом, современные данные иммуно-гистохимического изучения гинекологического рака указывают на целый ряд факторов, влияющих на поведение опухоли, ее чувствительность к лечебным воздействиям и исход заболевания.

ческим методом определялись опухолевые маркеры СА125 и РЭА коммерческими наборами для ра-диоиммунного и радиометрического анализа фирм «Immunotech» (Чехия), «DSL» (США) и «Orion» (Финляндия). Статистическая обработка материала проводилась методом общей и корреляционной статистики с использованием компьютерного статистического пакета программы SPSS for Windows (версия 15.0).

Корреляционный анализ проведен с вычислением парных коэффициентов Пирсона и Спирма-на (для малых выборок). Анализ выживаемости проведен с помощью актуриального метода (Life tables) и метода Kaplan-Meier, а влияние изучаемых параметров на показатели выживаемости [8,9] изучено с помощью регрессионной модели пропорционального риска Кокса (Сох regression).

при положительных рецепторах прогестерона (РП) 91,2+3,5%. Отрицательное содержание РЭ снижало пятилетнюю выживаемость на 23%. Тогда как негативное содержание РП уменьшало результаты до 78,3+4,8%. При чисто эндокринном фенотипе РЭ+/РП+ пятилетняя выживаемость достаточно высока (96,2+3,3%) по сравнению с отрицательным фенотипом РЭ-/РП- (76,8+3,9%) (р<0,05) (рисунок 1).

Отмечено влияние экспрессии эпидермального фактора роста ИЕР-2/пеи на пятилетние результаты больных РТМ. Показано значительное ее уменьшение при увеличении экспрессии онкопротеина. При отрицательном результате выявления ИЕР-2-рецепторов (0 и 1+) выживаемость составляет 81,6+3,5%. При положительной экспрессии ИЕР2/пеи (2+) выживаемость снижается до 71,3+4,2%. В случае выявления гиперэкспрессии онкобелка ИЕР-2/пеи выживаемость снижается до 50,0+5,4%.

Рисунок 1 – Общая выживаемость при раке тела матки в зависимости от уровня гормонального рецепторного фенотипа опухоли (Каріап&Мвівг)

Оценка безрецидивной выживаемости больных РТМ в зависимости от экспрессии фактора пролиферации Ю67 показала, что высокая пролиферативная активность (34%о и более) оказала неблагоприятное влияние на результаты. Показатель трехлетней выживаемости у больных с низкой пролиферативной активностью (0-33%) составил 80,8+3,3%) против 57,9+5,4%) при пролиферативной активности 34% и более (р<0,05). Не выявлено достоверного влияния экспрессии р53 и BCL2 на отдаленные результаты лечения больных РТМ. Изучены пятилетние показатели выживаемости в зависимости от исходного уровня опухолевых маркеров СА125 и РЭА. Выявлено, что большей прогностической значимостью в отношении выживаемости больных раком тела матки имеет опухолевый маркер СА125. При повышенном исходном уровне его выше нормальных значений (ЗОМЕ/мл и более) показатель общей пятилетней выживаемости снижался до 76,2+3,5%.

Установление экспрессии эпидермального фактора роста HER-2/neu, а также фактора пролиферации Ю имеет прогностическое значение при раке тела матки. Обнаружение положительной и особенно сверхэкспрессии онкопротеина HER-2/neu приводит к раннему проявлению прогрессирования заболевания и снижает показатели пятилетней выживаемости до 50%. Выявление высокой экспрессии фактора пролиферации №67 снижает выживаемость больных до 57,9%. В отношении влияния факторов апоптоза при раке эндометрия в исследованих не выявили прогностического значения В^2-фактора на отдаленные результаты. Влияние экспрессии р53 в качестве независимого прогностического фактора требует дальнейшего изучения.

У больных РШМ было повышение уровня РЭА в 65,1% случаев по сравнению с уровнем РЭА у здоровых лиц (0,5±0,1 нг/мл), а уровень СА 125 был повышен у в 46,0% по сравнению с сывороточным содержанием СА 125 в контрольной группе (12,4±1,2 Ед/мл).

Изучение выживаемости больных местнораспространенным РШМ в зависимости от исходного содержания опухолевого маркера СА125 в сыворотке крови (рисунок 2) выявило, что при исходных нормальных показателях СА125 (менее 30 Ед/мл) 4-летняя выживаемость составила 66,8±7,3%, а при уровнях СА125 выше 30 Ед/мл этот показатель равен 37,5±6,1% ^=3,08; p<0,01). Установлено, что

исходные уровни опухолевых маркеров повышены лишь у незначительного количества больных местнораспространенным РШМ – 21,2% для СА125 и 17,2% для РЭА относительно стандартного норматива. Однако, эти данные повышены у значительно большего количества пациенток относительно показателей здоровых лиц – 46,0% для СА125 и 65,1% для РЭА. Кроме того, выявлено достоверное снижение показателей СА125 и РЭА в процессе терапии. Отмечена прямая корреляционная связь средней силы между уровнями РЭА и СА125 при местнораспространенном РШМ до лечения (коэффициент корреляции р=0,4 при р=0,002). Несмотря на то, что исходный уровень СА125 был повышен у относительного небольшого количества пациенток, выявлено неблагоприятное прогностическое значение его исходных, превышающих 30 Ед/мл, заключающееся в низкой 4-летней выживаемости по сравнению с больными, у которых исходные показатели СА125 были меньше 30 Ед/мл. Для изучения клинической значимости иммуногистохимического выявления экспрессии некоторых апоптотических белков (р53, Ь^-2), белков пролиферации (№67) и фактора роста (с-егё-2) проведено их определение в тканях опухоли больных местнораспространенным РШМ. Сроки наблюдения варьировали от 9,5 до 53 месяцев, медиана наблюдения 5 лет в целом не достигнута, поэтому выживаемость рассчитана на фактическое время наблюдения. Показатель 4-летней выживаемости в данной группе пациентов составил 65,7%.

Оценка отдаленных результатов терапии в зависимости от содержания рецепторов Ь^-2 и р53 позволила вывить новые значимые результаты. Используя порог значения в 10% положительно окрашенных ядер, белок р53 показал свою достоверную отрицательную прогностическую значимость на течение заболевания. Таким образом, установлена тенденция достоверности р53 как важного прогностического фактора именно при данном пороговом значении, поскольку при пороговых показателях в 5% достоверного влияния на прогноз болезни иммуногистохимического маркера р53 не выявлено.

Из рисунка 3 видно, что кривые выживаемости значительно отличаются друг от друга при наличии более 10% и менее 10% положительных рецепторов р53 в цитозоле опухоли. 4-летняя выживаемость при отрицательном статусе опухолевой ткани на р53 составила 77,8±9,6% и 50,0±9,4% при окрашивании более 10% ядер (р<0,05).

Рисунок 2 – Кривые выживаемости больных местнораспространенным раком шейки матки в зависимости от содержания сывороточного СА125 (по Каріап-Мвівг)

Анализ уровня содержания иммуногистохи-мического маркера Ьс1-2 выявил его достоверное влияние на показатели общей выживаемости (рисунок 4). Так, при уровне экспрессии рецеп-

торов Ьс1-2 более 10% выживаемость больных РШМ оказалась достоверно лучше – 80,0±7,9% против 60,0±5,5% при окрашивании менее 10% ядер.

Рисунок 3 – Кривая выживаемости больных раком шейки матки в зависимости от экспрессии рецепторов р53 в опухолевой ткани (по Каріап-Мвівг)

Таким образом, иммуногистохимическое определение маркеров Ьс1-2 и р53 в опухолевой ткани при местнораспространенном раке шейки матки позволило выявить новые значимые факторы прогноза. Прогноз вы-

живаемости при Ьс1-2-положительных и р53-отрицательных опухолях достоверно лучше. Причем значимым порогом для оценки прогноза в данном случае является окрашивание более 10% ядер.

Рисунок 4 – Кривая выживаемости больных местнораспространенным раком шейки матки в зависимости от экспрессии рецепторов Ьсі-2 в опухолевой ткани (по Каріап-Мвівг)

1. К.М. Пожарисский. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки // Арх. патол. – 2005. – №. 2. – С. 13-17.

2. Т.С.Разоренова, Е.А.Самсонова, К.М.Пожарисский и др. Математический анализ прогностической значимости клинико-морфологических и иммуногистохимических факторов при эндомериоидной аденокарциноие тела матки // Вопр. онкологии.- 2007.- Т. 53, № 6. – С. 682-689.

3. Н.А.Гаспарян, К.М.Пожарисский, Г.М.Жаринов и др. Иммуногистохимическое изучение предсказательного значения онкобелков р53, HER2, с-тус при лучевой терапии плоскоклеточного рака шейки матки // Вопр. онкол. – 2007. – Т. 53. – С. 439-444.

4. Н.А.Болдарян, К.М.Пожарисский, В.Л.Винокуров и др. Прогностическое значение уровня экспрессии циклооксигеназ (СОХ-1, СОХ-2) при раке эндометрия (клинико-иммуногистохимическое исследование) // Вопр. онкол. – 2008. – Т. 54. – С. 40-46.

5. Gaffney D.K., Haslam D., Tsodikov A. et al. Epidermal growth factor receptor (EDFR) and vascular endothelial growth factor (VEGF) negatively affect overall survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2003-Vol.56.-P.922-928

6. Molina R., Filella X., Auge J.M. et al. CYFRA 21.1 in patients with cervical cancer: comparison with SCC and CEA // Anticancer Res.-2005.- Vol.25.-P.1765-1771

7. Takeda M., Sakuragi N., Okamoto K. et al. Preoperative serum SCC, CA125, and CA9-9 levels and

lymph node status in squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Acta Obstet Gynecol. Scand. – 2002.-Vol.81.-P.451-457

8. 8 Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations //J. Amer. Stat. Assoc. -1958. – Vol. 53. – P. 457-481.

9. В.М.Мерабишвили. Выживаемость онкологических больных. – СПб, 2006. – 437 с.

Женщины, которым произведено удаление матки без удаления шейки матки, должны продолжать участие в скрининге.

Рак шейки матки

Мой опыт составляет более 400 лапароскопических операций при раке шейки матки с положительными результатами. Ежегодно я провожу мастер-классы для гинекологов и онкологов по проблемам хирургического лечения рака шейки матки.

Актуальность проблемы рака шейки матки.

Рак шейки матки — злокачественное заболевание, возникающее в шейке матки. Различают две его основные разновидности: аденокарцинома и плоскоклеточный рак. В настоящее время, считается доказанной связь заболеваемости вирусом папилломы человека и риском развития рака шейки матки.

По данным ВОЗ в мире выявляется около 500 000 впервые заболевших раком шейки матки.

Причины и механизмы возникновения рака шейки матки

В настоящее время основной причиной возникновения рака шейки матки является вирус папилломы человека.

Инфекция вызывает нарушение морфологической структуры шейки матки воспалительным процессом, а также угнетение местного и системного иммунитета.

Большую роль играет травма шейки матки при родах, медицинских абортах и внутриматочных оперативных вмешательствах.

Для определения стадии заболевания при раке шейки матки и степени поражения соседних органов, а также выбора правильной тактики хирургического лечения Вы можете прислать мне на личный электронный адрес puchkovkv@mail.ru описание УЗИ органов малого таза и брюшной полости, данные МРТ малого таза с контрастом, результаты гистероскопии и гистологии, указать возраст и основные жалобы. Тогда я смогу дать более точный ответ по вашей ситуации.

Факторы риска развития рака шейки матки

• Раннее начало половой жизни (до 18 лет)
• Роды в возрасте до 20 лет и после 40 лет
• Неоднократные аборты и травмы шейки матки в анамнезе
• Частая смена половых партнеров
• Наличие папилломавирусной инфекции
• Отсутствие половой гигиены
• Курение
• Отягощенная наследственность
• Иммунодефицитные состояния
• Длительный прием оральных контрацептивов

Клинико-морфологическая классификация (Бохман Я.В., 1976)

1. Фоновые заболевания: эктопия (псевдоэрозия, эндоцервикоз), лейкоплакия, эритроплакия, полип, остроконечные кондиломы; посттравматические изменения: деформация шейки матки, эктропион, фистулы;
2. Предраковый процесс – дисплазия: слабая, умеренная, тяжелая; лейкоплакия с атипией.
3. Преинвазивный рак – внутриэпителиальный рак (Ca in situ, внутриэпителиальный рак);
4. Микроинвазивный рак;
5. Инвазивный рак: плоскоклеточный ороговевающий, плоскоклеточный неороговевающий, аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный (мукоэпидермоидный), низкодифференцированный.

Международная классификация болезней Х пересмотра (1995г.)

N87 Дисплазия шейки матки N87.0 Слабовыраженная дисплазия шейки матки N87.1 Умеренная дисплазия шейки матки N87.2 Резко выраженная дисплазия шейки матки, не классифицированная в других рубриках

Рекомендации к проведению скрининга на рак шейки матки

Все женщины должны проходить скрининг на рак шейки матки через 3 года после начала половой жизни, но не позже 21 года. Скрининг нужно проводить ежегодно с исследованием мазков из шейки матки.

Начиная с 30-летнего возраста, женщины, имевшие три последовательных отрицательных результата при исследовании мазков из шейки матки, могут проходить скрининг каждые 2-3 года. Женщины с ВПЧ или ослабленной иммунной системой в результате трансплантации, химиотерапии или длительного применения стероидных гормонов, должны продолжить ежегодный скрининг.

Женщины 70 лет и старше, с тремя и более нормальными результатами исследования мазков из шейки матки за последние 10 лет, могут не участвовать в скрининге.

Женщины, перенесшие удаление матки и шейки матки, могут не участвовать в скрининге, если операция была выполнена не по поводу рака или предракового состояния шейки матки.

Женщины, которым произведено удаление матки без удаления шейки матки, должны продолжать участие в скрининге.

Для скринингового исследования я использую метод жидкостной цитологии, так как он является наиболее информативным на данный период времени. При этом полученный из шейки матки материал помещается в пробирку со специальной жидкостью, обладающей свойствами консерванта и стабилизатора. При подозрении на ВПЧ или его наличии в прошлом из этого же материала можно дополнительно получить уточняющие сведения о вирусе: наличие в данный момент, тип и количество, – что позволит отслеживать процесс лечения в динамике.

Клиническая картина рака шейки матки проявляется следующими симптомами:

• патологические выделения из половых путей (бели);
• сукровичные или контактные кровянистые выделения
• нарушение менструальной функции;
• боль;
• нарушение функции соседних органов.

ДИАГНОСТИКА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Современные методы диагностики рака шейки матки включают:

Методы выявления HPV:

Онкогенные серотипы вируса папилломы человека

Молекулярно-биологические методы диагностики

• PCR – многократное копирование определенного участка вирусной ДНК
• Hybrid Capture II – формирование специфических ДНК-ДНК гибридов, улавливаемых антителами, фиксированными на лунках планшета
• Обратно-транскриптазная PCR

Иммуноцитохимические методы диагностики

Диагностический алгоритм обследование пациентки при подозрении на рак шейки матки включает два этапа:

I этап – первичное обследование: анамнез, общий осмотр, гинекологический осмотр в зеркалах, простая кольпоскопия (осмотр шейки под микроскопом), цитологическое исследование соскоба из шейки матки

• расширенная кольпоскопия: осмотр под микроскопом с обработкой шейки маткираствором уксусной кислоты (VIA), раствором Люголя (VILI)
• обследование на ВПЧ
• УЗИ органов малого таза
• исследования крови на онкомаркер SCC
• прицельная биопсия подозрительных участков шейки матки с последующим выскабливанием слизистой цервикального канала и проведением гистологического исследования
• цервикогистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием (по показаниям)
• цистоскопия – при наличии опухоли шейки матки более 4 см, при переходе на передний свод влагалища, при наличии жалоб
• ректороманоскопия – при наличии опухоли шейки матки более 4 см, переходе на задний свод влагалища, наличии жалоб
• МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием – для оценки глубины инвазии опухоли, перехода на тело матки, параметрий и смежные органы
• КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием
• КТ органов грудной клетки
• ПЭТ/ПЭТ-КТ (по показаниям – для выявления метастатического поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов)
• Остеосцинтиграфия (при подозрении на метастатическое поражение костей скелета)
• МРТ/КТ головного мозга с внутривенным контрастированием (при подозрении на метастатическое поражение)

Показания для направления на кольпоскопию

• Высокая степень аномалий, выявленных при цитологии.
• Постоянная низкая степень или неудовлетворительные результаты цитологии.
• Цитология показала наличие AGUS (атипичных гландулоцитов неопределенной значимости).
• Подозрительный вид шейки матки при визуальном осмотре.

Основные инструменты для кольпоскопии

• Кольпоскоп, увеличивающий в 6-16 раз
• Яркое освещение с регулируемым положением
• Фокусное расстояние длиной 250 мм для инструментов
• Растворы:
• физиологический раствор, 3-5% уксусная кислота, раствор Люголя

Клинические группы по цитологии и тактика лечения:

Цитология без особенностей – обычный осмотр, лечение и контроль по показаниям

Воспалительный тип мазка – противовоспалительное лечение, цитологический и бактериальный контроль

Воспаление, легкая дисплазия – противовоспалительное лечение, затем цитологический, бактериальный, кольпоскопический контроль:

– при отсутствии изменений: цитологическое исследование и расширенна кольпоскопия каждые 3 месяца в течение 1 года, затем ежегодно;

– при сохраняющихся изменениях – обследование на ВПЧ, биопсия шейки матки.

Умеренная дисплазия – обследование на ВПЧ, биопсия шейки матки. Лечение (по результатам биопсии), цитологический и кольпоскопический контроль через 3 месяца в течение 1 года, затем ежегодно.

Выраженная дисплазия – обследование на ВПЧ, биопсия шейки матки. Лечение (по результатам биопсии), цитологический и кольпоскопический контроль через 3 месяца в течение 1 года, затем ежегодно.

Подозрение на рак – углубленное обследование и лечение в стационаре.

Рак – направление в стационар для специального лечения.

Лечение дисплазии CIN 1-2

В этой ситуации показано хирургическое удаление измененных тканей с последующим гистологическим исследованием, позволяющим достоверно оценить степень и глубину поражения шейки и определить тактику ведения.

Первым этапом проводится процедура электрохирургической петлевой эксцизии (LEEP) поражения внешней части шейки матки при одноразовом пропуске при визуально определяемой зоне трансформации и последующим выскабливанием слизистой цервикального канала.

При нахождении зоны трансформации в глубине цервикального канала необходимо проводить циркулярную (конусовидную) биопсию, так как изменения слизистой в виде дисплазии в большинстве случаев определяются именно в зоне перехода плоского эпителия в цилиндрический; затем также проводят выскабливание слизистой цервикального канала. Циркулярная (конусовидная) биопсия отличается от конизации объемом удаляемых тканей – в первом случае производится удаление минимальной необходимой части шейки, необходимой для подтверждения диагноза. Обосновывается более чадящий подход тем, что дисплазию хоть и относят к предраковым состояниям, все же она является доброкачественным состоянием. Вторым этапом проводится терапия, направленная на улучшение регенерации тканей и элиминацию вируса.

Конусовидная электроэксцизия шейки матки (конизация)

Применяется при тяжелой дисплазии и внутриэпительальном раке шейки матки. Большой катет конизатора вводится точно по оси шеечного канала до внутреннего маточного зева. Вся операция выполняется одним плавным вращением конизатора. Конизация должна быть достаточно широкой и высокой. Ее следует считать радикальной, если удаленный препарат содержит всю патологически измененную ткань эктоцервиса, со здоровыми тканями в пределах 1 см и ¾ эндоцервикса. После конизации проводят выскабливание слизистой оставшейся части цервикального каналаи по показаниям – полости матки. Материал направляется на гистологическое исследование. При отсутствии опухолевых клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала объем проведенной операции считается адекватным.

Среднее время прогрессии дисплазии шейки матки

Преинвазивный рак – 5-8 лет Микроинвазивный рак – 7-10 лет Клинический рак – 10-15 лет

Классификация Международного противоракового союза (TNM) и международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO)

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

1. Расширенная экстрафасциальная экстирпация матки III типа – операция Вертгейма-Мейгса (с придатками матки, верхней третью влагалища, подвздошно-тазовой лимфаденэктомией). При наличии метастазов в тазовых лимфоузлах обязательно выполнение поясничной лимфаденэктомии. Адъювантное лечение проводится в зависимости от наличия факторов прогрессирования.
2. Химиолучевая терапия по радикальной схеме.
3. Первым этапом проводится неоадъювантная химиотерапия препаратами, содержащими платину, вторым этапом – операция Вертгейма-Мейгса. Адъювантное лечение проводится в зависимости от наличия факторов прогрессирования.

Особенности лечения рака шейки матки

При каждой стадии заболевания выбор тактики определяется для каждого пациента консилиумом 3 врачей: хирурга-онколога, химиотерапевта и радиолога с учетом индивидуальных особенностей, таких как возраст, общее состояние, наличие сопутствующей патологии.

При возможности радикального оперативного лечения предпочтение отдается операции. Пациенткам репродуктивного возраста я стараюсь проводить максимально органосохраняющее лечение, при необходимости проведения лучевой терапии предварительно провожу транспозицию яичников. Стоит отметить, что это лечение выполняется по очень строгим показаниям и ограниченному кругу лиц.

Пациенты, у которых диагностировано онкологическое заболевание зачастую пребывают в состоянии депрессии, они спрашивают о прогнозах их заболевания и очень волнуются перед предстоящей операцией. Большой объем оперативного вмешательства, особенно если оно проводится полостным доступом (с широким разрезом передней брюшной стенки) с установкой дренажных трубок добавляет к имеющимся психоэмоциональным переживаниям физические страдания. Все это в комплексе не ускоряет процесс реабилитации. Постоянная работа с большим количеством таких пациентов помогла мне решить задачи по улучшению качества их жизни и самочувствия: я провожу оперативное вмешательство лапароскопическимдоступом, благодаря чему активизация пациентки происходит уже в день операции.Для максимального и при этом бережного удаления окружающей органы клетчатки, несущей в себе лимфатические узлы и сосуды, я использую аппарат Thunderbeat(Olympus, Япония), сочетающий в себе ультразвуковую и биполярную энергии, за счет чего удается добиться абсолютно сухого поля. Во время операции я использую и другие электрохирургические аппараты, например, LigaSure (Covidien, Швейцария). Выбор инструмента зависит от ткани, на которой происходит работа в данный момент, и поставленных задач. Благодаря лапароскопическому доступу и использованию самого современного оборудования мне удается добиться максимальной эффективности, безопасности и быстроты выполнения вмешательства, отсутствует потребность в установке дренажей, в результате техника операции получается максимально щадящей, а реабилитация – ускоренной. Ну и конечно, весь окружающий медицинский персонал старается максимально окружить пациентов заботой и вниманием, смягчить их душевные страдания, а в случаях, когда пациенты хотят получить профессиональную психологическую помощь рядом всегда есть доктор-психотерапевт, который поможет настроиться на правильный лад. Благодаря комплексному подходу – разработке системы Fast Track хирургии – хирургии быстрого восстановления, – удается добиться снижения стрессорных реакций организма и сократить стационарный этап лечения.

Регионарные лимфатические узлы на пути метастазирования

наружные подвздошные, внутренние подвздошные, запирательные общие подвздошные поясничные

Диспансерное наблюдение

• Анализ крови на SCC (при плоскоклеточном раке), осмотр гинеколога, цитологическое исследование мазков, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза – 1 раз в 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3-го и 4-го года, затем ежегодно.
• Рентгенография органов грудной клетки ежегодно.
• КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, КТ грудной клетки – при росте SCC, появлении жалоб или наличии находок при гинекологическом осмотр или по данным УЗИ.

Пятилетняя выживаемость

Профилактика рака шейки матки

Первичная:

Вторичная:

• Раннее выявление и лечение фоновых и предраковых заболеваний шейки матки с последующей реабилитацией;
• Профилактические осмотры женщин всех возрастных групп с цитологическим исследованием ежегодно;
• Вакцинопрофилактика – метод на протяжении нескольких десятилетий широко использующийся в США и странах Европы, благодаря которому удается добиться снижения уровня заболеваемости раком шейки матки у женщин и раком полового члена и прямой кишки у мужчин.

Больше информации по теме рак шейки матки:

Задать вопросы или записаться на консультацию

«Когда вы пишете письмо, знайте: оно попадает мне на мою личную электронную почту. На все ваши письма я отвечаю всегда только сам. Я помню, что вы доверяете мне самое ценное – свое здоровье, свою судьбу, свою семью, своих близких и делаю все возможное, чтобы оправдать ваше доверие.

Каждый день я по нескольку часов отвечаю на ваши письма.

Направляя мне письмо с вопросом, вы можете быть уверены, что я внимательно изучу вашу ситуацию, при необходимости запрошу дополнительные медицинские документы.

Огромный клинический опыт и десятки тысяч успешных операций помогут мне разобраться в вашей проблеме даже на расстоянии. Многим пациентам требуется не хирургическая помощь, а правильно подобранное консервативное лечение, в то время как другие нуждаются в срочной операции. И в том, и в другом случае я намечаю тактику действий и при необходимости порекомендую прохождение дополнительных обследований или неотложную госпитализацию. Важно помнить, что некоторым больным для успешной операции требуется предварительное лечение сопутствующих заболеваний и правильная предоперационная подготовка.

В письме обязательно (!) укажите возраст, основные жалобы, место проживания, контактный телефон и адрес электронной почты для прямой связи.

Чтобы я мог детально ответить на все ваши вопросы, прошу высылать вместе с вашим запросом сканированные заключения УЗИ, КТ, МРТ и консультаций других специалистов. После изучения вашего случая, я направлю вам либо подробный ответ, либо письмо с дополнительными вопросами. В любом случае я постараюсь вам помочь и оправдать ваше доверие, которое является для меня наивысшей ценностью.

Сопутствующие заболевания и различные метаболические нарушения влияют на выбор метода лечения, ограничивая возможности хирургов, и его исход, складывая менее благоприятную картину. 1

Лечение рака шейки матки: химеотерапия, лучевой метод, операция

Заболеваемость и смертность от рака шейки матки значительно снизилась за последние десятилетия и продолжает показывать тенденцию к снижению. В развитых странах, где особое внимание уделяют массовому скринингу, заявляют о победе над этим видом рака. В России заболеваемость постепенно снижается.

Удельный вес больных раком репродуктивных органов в РФ в 1970 г. и в 2017 г., % 10

Однако отмечается увеличение распространенности среди молодых женщин. 4

Динамика заболеваемости и смертности от рака шейки матки в возрастной группе 15–29 лет в РФ в 1990–2017 гг. (на 100 000 женщин) 10

В этой статье вы подробно узнаете о современных методиках, используемых для лечения рака шейки матки.

Лечением опухолей шейки матки занимается целая команда специалистов:

• Гинеколог – врач, ответственный за женскую репродуктивную систему;
• Гинеколог-онколог – доктор, специализирующийся в области злокачественных новообразований женской репродуктивной системы, который может выполнять хирургические операции, назначать химиотерапию и другие виды лечения;
• Онколог-радиолог – врач, определяющий необходимую лучевую терапию и осуществляющий профилактику радиологических осложнений;
• Онколог – врач, занимающийся диагностикой, лечением и профилактикой опухолевых заболеваний.

Команда врачей может быть дополнена другими специалистами. Например, психолог, врач-реабилитолог и социальный работник будут работать с пациенткой и ее семьей в определенных ситуациях. 1

Методы, используемые в лечении рака шейки матки

Команда специалистов должна собрать консилиум и определить тактику лечения пациентки. От их решения будет зависеть объем проводимых операций и манипуляций, направленных на устранение онкологии. Есть пять основных видов терапии:

Хирургические методы лечения рака шейки матки

При диагнозе рак шейки матки большинству женщин назначается инвазивная операция. Такой вид вмешательства используется для диагностики и радикального удаления опухоли. Существует много видов хирургических операций, направленных на удаление рака шейки матки.

Криохирургия – малоинвазивный метод удаления раковых клеток путем сильного охлаждения опухоли. Данная процедура часто используется, если обнаружена цервикальная интраэпителиальная неоплазия (или дисплазия шейки матки) при нулевой стадии, то есть раке in situ. Жидкий азот или аргон подается по специальному зонду. Экстремальное охлаждение приводит к разрушению клеток.
Лазерная абляция – прижигание новообразования концентрированным лазерным лучом под местной анестезией. Лазер направляют на опухоль через влагалище и прижигают измененные клетки. Применяется наравне с криохирургией, но вызывает больший дискомфорт, поэтому операцию проводят под местной или общей анестезией.
Конизация – удаление конусовидного участка ткани шейки матки, содержащие измененные клетки. Эту операцию используют в качестве диагностики и лечении ранних стадий рака. В зависимости от используемого инструмента конизация может быть скальпельной, лазерной и электрохирургической.

Трахелэктомия – удаление шейки матки и верхней части влагалища в случаях инвазии (т.е. прорастания) рака в ткани органа. После удаления опухоли хирург сшивает и фиксирует здоровые ткани матки: эта манипуляция позволяет женщинам в будущем иметь детей. Трахелектомию могут провести трансвагинальным или лапароскопическим методом.
Гистерэктомия – удаление шейки и тела матки. Выделяют простую и радикальную гистерэктомию. Они отличаются объемом проводимой операции. В частности, при радикальном методе кроме матки удаляются окружающие ткани: параметрий, связки матки, верхняя часть влагалища, лимфатические узлы. Яичники стараются сохранить. Одним из главных минусов гистерэктомии является полное прекращение фертильности – возможности забеременеть. Гистерэктомию можно выполнить несколькими способами:
1. Трансабдоминальный – операция проходит через прямой доступ к матке, разрез от пупка до лобкового сочленения.
2. Трансвагинальный – удаление матки через разрез во влагалище без нарушения целостности кожи.
3. Лапароскопический – операция проводится через несколько разрезов на передней брюшной стенке, через которые хирург управляет специальными лапароскопическими инструментами, наблюдая через введенную камеру-эндоскоп.
4. Робот-ассистированный – операция проводится при помощи роботической системы da Vinci. Использование высокотехнологичного робота-ассистента da Vinci позволяет сделать операции малоинвазивными и снизить риск послеоперационных осложнений. Применение данного метода обеспечивает малую кровопотерю, снижение травматизации тканей, уменьшение рисков инфицирования, сокращаение периода реабилитации. 6-8

Для любого из этих методов нужна общая анестезия, но предпочтение отдается малоинвазивным (лапароскопическим и робот-ассистированным) операциям.

Слева: разрез при открытой операции, справа –при робот-ассистированной операции. Одним из преимуществ малоинвазивных методик является отсутствие видимых постоперационных шрамов.

Экзентерация органов малого таза – специальная операция по удалению органов желудочно-кишечного тракта (части прямой кишки) и репродуктивной системы. Данный метод применяется в случаях повторного развития рака, если его клетки распространились на соседние органы и ткани. После удаления органов малого таза хирурги пытаются восстановить органы (влагалище, уретра, мочевой пузырь и прямая кишка) из имеющихся тканей. Это очень серьезная операция, восстановление после которой может длиться годами. 1,2

Лучевой метод лечения рака шейки матки

Использование рентгеновских лучей в терапии рака довольно распространено. На поздних стадиях это предпочтительный метод лечения, иногда облучение комбинируют с хирургией. Лучевой метод применяют в случаях неконтролируемого распространения рака или рецидивов. Выделяют два вида облучения:

• внешнее облучение проводится короткими сеансами высокодозного облучения в область малого таза;
• брахитерапия (внутреннее облучение). При брахитерапии радиоктивный металл направляют прямо на опухоль, располагая инструменты внутри влагалища.

У лучевой терапии много побочных эффектов, таких как утомляемость, расстройства желудка, покраснение и шелушение кожи. Стоит помнить, что курение значительно усугубляет побочные эффекты и негативно влияет на результативность лечения. Поэтому врачи рекомендуют отказаться от курения на время лечения от рака.

Химиотерапия

Химиотерапия применяется не каждый раз, но может быть назначена в дополнение к лучевой терапии в случаях нахождения отдаленных метастазов и рецидива рака. Химиотерапия усиливает действие облучения, улучшая прогноз на выздоровление. Препараты, используемые при данном виде терапии, могут быть в инъекционной и таблетированной форме. Попадая в кровь, они разносятся по всему организму и убивают опухолевые клетки. Но вместе с тем эти вещества останавливают жизнедеятельность здоровых клеток, в связи с этим развиваются побочные эффекты: тошнота, рвота, потеря волос, язвы слизистых, изменение аппетита и быстрая утомляемость. Препараты влияют на костный мозг и приводят к уменьшению клеток крови. Это повышает риск инфекций, увеличивает кровоточивости и вызывает анемию.

Таргетная терапия

Таргетная терапия направлена на уменьшение опухолевого роста за счет подавления развития новых сосудов, питающих рак. Препараты таргетной терапии – это моноклональные антитела, которые сокращают питание опухоли и препятствуют ее дальнейшему развитию. 1,2 Это направление в лечении РШМ продолжает изучаться.

Иммунотерапия

Иммунотерапия – это стимуляция собственной иммунной системы человека для разрушения опухоли. Существуют иммуноонкологические препараты, способные настраивать клетки иммунитета на уничтожение онкологии. Этот вид терапии распространен в отношении неоперабельных или метастатических опухолей. 1

Все эти методы имеют свои плюсы и минусы. Каждый подходит в определенном случае, поэтому врачам необходимо определить, какая терапия будет наиболее эффективна в конкретном случае.

Факторы, влияющие на выбор тактики лечения

Чтобы определить объем необходимых манипуляций, нужно учесть определенные факторы. Большое значение имеет стадия рака. Ее определяют по объему опухоли, инвазии в ткань шейки матки и другие органы, а также наличию метастазов. Желание женщины сохранить фертильность влияет на объем хирургического вмешательства. При выборе методов терапии врачи рассматривают локализацию рака, его тип (плоскоклеточный рак или аденокарцинома), возраст пациентки, сопутствующие заболевание, наличие вируса папилломы человека или беременность в момент обнаружения рака. 1,3

Зависимость метода лечения от стадии рака

Стадия 0 или рак in situ – рак находиться только на поверхности шейки матки. На данной стадии заболевания предпочтительным методом является хирургический, а именно конизация (скальпельная, электрохирургическая или лазерная). Если женщина не планирует иметь детей, рассматривают гистерэктомию. При наличии тяжелых сопутствующих заболеваний выбирают лучевую терапию как основной метод борьбы с раком. 3

Стадия 1. При данной стадии выбор метода лечения сильно зависит от объема опухоли. При малых объемах врачи используют конизацию, при распространенных процессах – радикальную трахелэктомию или тотальную гистерэктомию. При инвазии рака в лимфатическую систему удаляются также близлежащие лимфатические узлы. В дополнение или при неэффективности хирургических методов рекомендуется назначить лучевую терапию.

Стадия 2. На данном этапе рассматривается применение нескольких методов лечения одновременно:

• трахелэктомия и удаление нескольких групп лимфатических узлов, в которые с наибольшей вероятностью происходит метастазирование;
• радикальная гистерэктомия;
• химиотерапия;
• лучевая терапия.

Стадия 3. При распространении рака на органы малого таза и регионарные лимфатические узлы врачи рассматривают химиотерапию и лучевые методы лечения рака. Одним из рассматриваемых методов на третьей стадии является высокоточный контактный метод лучевой терапии – брахитерапия радиоактивным цезием. 3

Стадия 4. На данном этапе применяют комбинированное химиолучевое лечение. На сегодняшний день существует лишь несколько случаев полного излечения рака на четвертой стадии, чаще всего лечение носит паллиативный характер, чтобы избавить женщину от боли и симптомов. Пациенткам на этой стадии развития рака назначают системную платиносодержащую химиотерапию. 3

Чем раньше будет обнаружено новообразование, тем легче его будет устранить. До 2 стадии болезнь может протекать бессимптомно, поэтому важно вовремя проходить плановые осмотры в гинекологическом кресле, регулярно сдавать анализы, проверять себя и полового партнера на наличие ВПЧ, а также других заболеваний, передающихся половым путем. Важно помнить, что назначить лечение может только квалифицированный врач, которому необходимо будет определить объем хирургического вмешательства, необходимость химиотерапии и облучения, оценить риски и возможности в каждом конкретном случае. Одной из причин позднего обращения женщин является недоверие к врачам и приверженность народным методам лечения.

Альтернативные методы борьбы с раком шейки матки, народные средства

Существует множество методов альтернативной медицины, которые обещают чудесное избавление от рака. Среди них есть акупунктура, фитотерапия, гомеопатия, детокстерапия и другие. Эти методы не имеют доказанной эффективности в борьбе с раком, поэтому прежде, чем прибегнуть к одному из них, лучше проконсультироваться с врачом. 1 Не стоит верить историям исцеления из социальных сетей и рекламам БАДов, они могут не только потратить ценное время, но и ухудшить состояние здоровья.

Прогноз результатов лечения и исходов заболевания

Существует несколько аспектов, определяющих прогноз для пациентки с раком шейки матки:

• размер и распространение опухоли;
• глубина инвазии;
• степень дифференцировки клеток опухоли;
• статус регионарных и периферических лимфатических сосудов;
• объем проводимой операции.

Сопутствующие заболевания и различные метаболические нарушения влияют на выбор метода лечения, ограничивая возможности хирургов, и его исход, складывая менее благоприятную картину. 1

Сколько живут с раком шейки матки?

Выживаемость женщин с раком рейки матки в значительной степени зависит от стадии рака. Лечение рака in situ (стадия 0) показывает отличные результаты. Врачам удается добиться полного излечения органосохраняющими и преинвазивными операциями. На первой стадии пятилетняя выживаемость варьируется от 80 до 93%. Этот же показатель для женщин со второй стадией составляет лишь 74%. С увеличением стадии растет и риск летального исхода: для третьей и четвертой стадии рака шейки матки соответствуют показатели 51% и 8% пятилетней выживаемости. Снижение продолжительности жизни на 3 и 4 стадии рака шейки матки – результат распространения опухолевого процесса в соседние органы, поражение пищеварительной и мочевыделительной системы. 9

Кумулятивная скорректированная выживаемость больных злокачественными новообразованиями шейки матки (С53) основной группы с учетом стадии заболевания 11

Подводя итог, лечение рака шейки матки включает в себя много разных подходов и методов. Команда врачей подбирает тактику лечения индивидуально для каждой женщины. Существует множество факторов, определяющих стратегию лечения и влияющих на исход заболевания, самый важный из которых – стадия рака. Среди методов лечения рака самыми распространенными являются хирургический, химиотерапевтический и метод облучения. Хирургия предоставляет возможность выбора операции в зависимости от состояния и потребности пациентки. Около 80% женщин после проведенной роботической гистерэктомии могут покинуть стационар в этот же день, остальные – на следующие сутки, это зависит от объема кровопотери, наличия послеоперационных осложнений или неадекватной болевой реакции. 5

Решающим моментом для благоприятного прогноза будет раннее выявление рака. Именно поэтому важны своевременные осмотры специалистами раз в год и чаще.

Другие статьи из блога:

• Коричневые выделения после биопсии шейки матки
• Как распознать рак шейки матки
• Конизация шейки матки цена екатеринбург
• Головка ребенка давит на шейку матки
• Конизация шейки матки радиоволнами
• Как забеременеть с загибом шейки матки назад
• Жжение в области шейки матки
• Как подготовить шейку матки к беременности
• За сколько можно вылечить эрозию шейки матки
• Атипичная дисплазия шейки матки

Источники и связанные статьи: