Рак шейки матки этиология и патогенез

Женщины, перенесшие удаление матки и шейки матки, могут не участвовать в скрининге, если операция была выполнена не по поводу рака или предракового состояния шейки матки.

Рак шейки матки причины, симптомы, диагностика, методы лечения и прогноз

Мой опыт составляет более 400 лапароскопических операций при раке шейки матки с положительными результатами. Ежегодно я провожу мастер-классы для гинекологов и онкологов по проблемам хирургического лечения рака шейки матки.

Для бесплатной письменной консультации, с целью определения стадии заболевания при раке шейки матки и степени поражения соседних органов, а также выбора правильной тактики хирургического лечения, Вы можете прислать мне на личный электронный адрес puchkovkv@mail.ru описание УЗИ органов малого таза и брюшной полости, данные МРТ малого таза с контрастом, результаты гистероскопии и гистологии, указать возраст и основные жалобы. Тогда я смогу дать более точный ответ по вашей ситуации.

Актуальность проблемы рака шейки матки.

Рак шейки матки — злокачественное заболевание, возникающее в шейке матки. Различают две его основные разновидности: аденокарцинома и плоскоклеточный рак. В настоящее время, считается доказанной связь заболеваемости вирусом папилломы человека и риском развития рака шейки матки.

По данным ВОЗ в мире выявляется около 500 000 впервые заболевших раком шейки матки.

Причины и механизмы возникновения рака шейки матки

В настоящее время основной причиной возникновения рака шейки матки является вирус папилломы человека.

Инфекция вызывает нарушение морфологической структуры шейки матки воспалительным процессом, а также угнетение местного и системного иммунитета.

Большую роль играет травма шейки матки при родах, медицинских абортах и внутриматочных оперативных вмешательствах.

Факторы риска развития рака шейки матки

• Раннее начало половой жизни (до 18 лет)
• Роды в возрасте до 20 лет и после 40 лет
• Неоднократные аборты и травмы шейки матки в анамнезе
• Частая смена половых партнеров
• Наличие папилломавирусной инфекции
• Отсутствие половой гигиены
• Курение
• Отягощенная наследственность
• Иммунодефицитные состояния
• Длительный прием оральных контрацептивов

Клинико-морфологическая классификация (Бохман Я.В., 1976)

1. Фоновые заболевания: эктопия (псевдоэрозия, эндоцервикоз), лейкоплакия, эритроплакия, полип, остроконечные кондиломы; посттравматические изменения: деформация шейки матки, эктропион, фистулы;
2. Предраковый процесс – дисплазия: слабая, умеренная, тяжелая; лейкоплакия с атипией.
3. Преинвазивный рак – внутриэпителиальный рак (Ca in situ, внутриэпителиальный рак);
4. Микроинвазивный рак;
5. Инвазивный рак: плоскоклеточный ороговевающий, плоскоклеточный неороговевающий, аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный (мукоэпидермоидный), низкодифференцированный.

Международная классификация болезней Х пересмотра (1995г.)

N87 Дисплазия шейки матки N87.0 Слабовыраженная дисплазия шейки матки
N87.1 Умеренная дисплазия шейки матки
N87.2 Резко выраженная дисплазия шейки матки, не классифицированная в других рубриках

Рекомендации к проведению скрининга на рак шейки матки

Все женщины должны проходить скрининг на рак шейки матки через 3 года после начала половой жизни, но не позже 21 года. Скрининг нужно проводить ежегодно с исследованием мазков из шейки матки.

Начиная с 30-летнего возраста, женщины, имевшие три последовательных отрицательных результата при исследовании мазков из шейки матки, могут проходить скрининг каждые 2-3 года. Женщины с ВПЧ или ослабленной иммунной системой в результате трансплантации, химиотерапии или длительного применения стероидных гормонов, должны продолжить ежегодный скрининг.

Женщины 70 лет и старше, с тремя и более нормальными результатами исследования мазков из шейки матки за последние 10 лет, могут не участвовать в скрининге.

Женщины, перенесшие удаление матки и шейки матки, могут не участвовать в скрининге, если операция была выполнена не по поводу рака или предракового состояния шейки матки.

Женщины, которым произведено удаление матки без удаления шейки матки, должны продолжать участие в скрининге.

Для скринингового исследования я использую метод жидкостной цитологии, так как он является наиболее информативным на данный период времени. При этом полученный из шейки матки материал помещается в пробирку со специальной жидкостью, обладающей свойствами консерванта и стабилизатора. При подозрении на ВПЧ или его наличии в прошлом из этого же материала можно дополнительно получить уточняющие сведения о вирусе: наличие в данный момент, тип и количество, – что позволит отслеживать процесс лечения в динамике.

Клиническая картина рака шейки матки проявляется следующими симптомами:

• патологические выделения из половых путей (бели);
• сукровичные или контактные кровянистые выделения
• нарушение менструальной функции;
• боль;
• нарушение функции соседних органов.

Диагностика рака шейки матки

Современные методы диагностики рака шейки матки включают:

Методы выявления HPV:

Онкогенные серотипы вируса папилломы человека

Молекулярно-биологические методы диагностики

• PCR – многократное копирование определенного участка вирусной ДНК
• Hybrid Capture II – формирование специфических ДНК-ДНК гибридов, улавливаемых антителами, фиксированными на лунках планшета
• Обратно-транскриптазная PCR

Иммуноцитохимические методы диагностики

Диагностический алгоритм обследование пациентки при подозрении на рак шейки матки включает два этапа:

I этап – первичное обследование: анамнез, общий осмотр, гинекологический осмотр в зеркалах, простая кольпоскопия (осмотр шейки под микроскопом), цитологическое исследование соскоба из шейки матки

• расширенная кольпоскопия: осмотр под микроскопом с обработкой шейки маткираствором уксусной кислоты (VIA), раствором Люголя (VILI)
• обследование на ВПЧ
• УЗИ органов малого таза
• исследования крови на онкомаркер SCC
• прицельная биопсия подозрительных участков шейки матки с последующим выскабливанием слизистой цервикального канала и проведением гистологического исследования
• цервикогистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием (по показаниям)
• цистоскопия – при наличии опухоли шейки матки более 4 см, при переходе на передний свод влагалища, при наличии жалоб
• ректороманоскопия – при наличии опухоли шейки матки более 4 см, переходе на задний свод влагалища, наличии жалоб
• МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием – для оценки глубины инвазии опухоли, перехода на тело матки, параметрий и смежные органы
• КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием
• КТ органов грудной клетки
• ПЭТ/ПЭТ-КТ (по показаниям – для выявления метастатического поражения лимфатических узлов и отдаленных метастазов)
• Остеосцинтиграфия (при подозрении на метастатическое поражение костей скелета)
• МРТ/КТ головного мозга с внутривенным контрастированием (при подозрении на метастатическое поражение)

Показания для направления на кольпоскопию

• Высокая степень аномалий, выявленных при цитологии.
• Постоянная низкая степень или неудовлетворительные результаты цитологии.
• Цитология показала наличие AGUS (атипичных гландулоцитов неопределенной значимости).
• Подозрительный вид шейки матки при визуальном осмотре.

Основные инструменты для кольпоскопии

• Кольпоскоп, увеличивающий в 6-16 раз
• Яркое освещение с регулируемым положением
• Фокусное расстояние длиной 250 мм для инструментов
• Растворы:
• физиологический раствор, 3-5% уксусная кислота, раствор Люголя

Клинические группы по цитологии и тактика лечения:

Цитология без особенностей – обычный осмотр, лечение и контроль по показаниям

Воспалительный тип мазка – противовоспалительное лечение, цитологический и бактериальный контроль

Воспаление, легкая дисплазия – противовоспалительное лечение, затем цитологический, бактериальный, кольпоскопический контроль:

– при отсутствии изменений: цитологическое исследование и расширенна кольпоскопия каждые 3 месяца в течение 1 года, затем ежегодно;

– при сохраняющихся изменениях – обследование на ВПЧ, биопсия шейки матки.

Умеренная дисплазия – обследование на ВПЧ, биопсия шейки матки. Лечение (по результатам биопсии), цитологический и кольпоскопический контроль через 3 месяца в течение 1 года, затем ежегодно.

Выраженная дисплазия – обследование на ВПЧ, биопсия шейки матки. Лечение (по результатам биопсии), цитологический и кольпоскопический контроль через 3 месяца в течение 1 года, затем ежегодно.

Подозрение на рак – углубленное обследование и лечение в стационаре.

Рак – направление в стационар для специального лечения.

Лечение дисплазии CIN 1-2

В этой ситуации показано хирургическое удаление измененных тканей с последующим гистологическим исследованием, позволяющим достоверно оценить степень и глубину поражения шейки и определить тактику ведения.

Первым этапом проводится процедура электрохирургической петлевой эксцизии (LEEP) поражения внешней части шейки матки при одноразовом пропуске при визуально определяемой зоне трансформации и последующим выскабливанием слизистой цервикального канала.

При нахождении зоны трансформации в глубине цервикального канала необходимо проводить циркулярную (конусовидную) биопсию, так как изменения слизистой в виде дисплазии в большинстве случаев определяются именно в зоне перехода плоского эпителия в цилиндрический; затем также проводят выскабливание слизистой цервикального канала. Циркулярная (конусовидная) биопсия отличается от конизации объемом удаляемых тканей – в первом случае производится удаление минимальной необходимой части шейки, необходимой для подтверждения диагноза. Обосновывается более чадящий подход тем, что дисплазию хоть и относят к предраковым состояниям, все же она является доброкачественным состоянием. Вторым этапом проводится терапия, направленная на улучшение регенерации тканей и элиминацию вируса.

Конусовидная электроэксцизия шейки матки (конизация)

Применяется при тяжелой дисплазии и внутриэпительальном раке шейки матки. Большой катет конизатора вводится точно по оси шеечного канала до внутреннего маточного зева. Вся операция выполняется одним плавным вращением конизатора. Конизация должна быть достаточно широкой и высокой. Ее следует считать радикальной, если удаленный препарат содержит всю патологически измененную ткань эктоцервиса, со здоровыми тканями в пределах 1 см и ¾ эндоцервикса. После конизации проводят выскабливание слизистой оставшейся части цервикального каналаи по показаниям – полости матки. Материал направляется на гистологическое исследование. При отсутствии опухолевых клеток в краях резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала объем проведенной операции считается адекватным.

Среднее время прогрессии дисплазии шейки матки

Преинвазивный рак – 5-8 лет
Микроинвазивный рак – 7-10 лет
Клинический рак – 10-15 лет

Классификация Международного противоракового союза (TNM) и международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO)

TNM	FIGO
TX	Первичная опухоль не определяется
TO	Нет доказательств первичной опухоли
Tis	0	Рак in situ (внутриэпителиальн ый рак)
T1	I	Опухоль в пределах матки
T1a	IA	Опухоль диагностируется только микроскопически
T1a1	IA1	Глубина инвазии ≤ 3 мм, горизонтальное распространение ≤ 7 мм
T1a2	IA2	Глубина инвазии > 3 мм, но ≤ 5 мм, горизонтальное распространение ≤ 7 мм
T1b	IB	Глубина инвазии > 5 мм
T1b1	IB1	Размеры опухоли ≤ 4 см
T1b2	IB2	Размеры опухоли > 4 см
T2	II	Распространение опухоли за пределы матки, но опухоль не достигает стенок таза и нижней трети влагалища
T2a	IIA	Отсутствие поражения параметрия
T2a1	IIA1	Размеры опухоли ≤ 4 см
T2a2	IIA2	Размеры опухоли > 4 см
T2b	IIB	С поражением параметрия
T3	III	Распространение на стенку таза и /или нижнюю треть влагалища, гидронефроз и нефункционирующая почка
T3a	IIIA	Поражена нижняя треть влагалища
T3b	IIIB	Распространение на стенку таза, гидронефроз и нефункционирующая почка
T4	IVA	Прорастание стенки мочевого пузыря и/или прямой кишки
M1	IVB	Отдаленные метастазы опухоли

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

1. Расширенная экстрафасциальная экстирпация матки III типа – операция Вертгейма-Мейгса (с придатками матки, верхней третью влагалища, подвздошно-тазовой лимфаденэктомией). При наличии метастазов в тазовых лимфоузлах обязательно выполнение поясничной лимфаденэктомии. Адъювантное лечение проводится в зависимости от наличия факторов прогрессирования.
2. Химиолучевая терапия по радикальной схеме.
3. Первым этапом проводится неоадъювантная химиотерапия препаратами, содержащими платину, вторым этапом – операция Вертгейма-Мейгса. Адъювантное лечение проводится в зависимости от наличия факторов прогрессирования.

Особенности лечения рака шейки матки

При каждой стадии заболевания выбор тактики определяется для каждого пациента консилиумом 3 врачей: хирурга-онколога, химиотерапевта и радиолога с учетом индивидуальных особенностей, таких как возраст, общее состояние, наличие сопутствующей патологии.

При возможности радикального оперативного лечения предпочтение отдается операции. Пациенткам репродуктивного возраста я стараюсь проводить максимально органосохраняющее лечение, при необходимости проведения лучевой терапии предварительно провожу транспозицию яичников. Стоит отметить, что это лечение выполняется по очень строгим показаниям и ограниченному кругу лиц.

Пациенты, у которых диагностировано онкологическое заболевание зачастую пребывают в состоянии депрессии, они спрашивают о прогнозах их заболевания и очень волнуются перед предстоящей операцией. Большой объем оперативного вмешательства, особенно если оно проводится полостным доступом (с широким разрезом передней брюшной стенки) с установкой дренажных трубок добавляет к имеющимся психоэмоциональным переживаниям физические страдания. Все это в комплексе не ускоряет процесс реабилитации. Постоянная работа с большим количеством таких пациентов помогла мне решить задачи по улучшению качества их жизни и самочувствия: я провожу оперативное вмешательство лапароскопическимдоступом, благодаря чему активизация пациентки происходит уже в день операции.Для максимального и при этом бережного удаления окружающей органы клетчатки, несущей в себе лимфатические узлы и сосуды, я использую аппарат Thunderbeat(Olympus, Япония), сочетающий в себе ультразвуковую и биполярную энергии, за счет чего удается добиться абсолютно сухого поля. Во время операции я использую и другие электрохирургические аппараты, например, LigaSure (Covidien, Швейцария). Выбор инструмента зависит от ткани, на которой происходит работа в данный момент, и поставленных задач. Благодаря лапароскопическому доступу и использованию самого современного оборудования мне удается добиться максимальной эффективности, безопасности и быстроты выполнения вмешательства, отсутствует потребность в установке дренажей, в результате техника операции получается максимально щадящей, а реабилитация – ускоренной. Ну и конечно, весь окружающий медицинский персонал старается максимально окружить пациентов заботой и вниманием, смягчить их душевные страдания, а в случаях, когда пациенты хотят получить профессиональную психологическую помощь рядом всегда есть доктор-психотерапевт, который поможет настроиться на правильный лад. Благодаря комплексному подходу – разработке системы Fast Track хирургии – хирургии быстрого восстановления, – удается добиться снижения стрессорных реакций организма и сократить стационарный этап лечения.

Регионарные лимфатические узлы на пути метастазирования

наружные подвздошные, внутренние подвздошные, запирательные
общие подвздошные
поясничные

Диспансерное наблюдение

• Анализ крови на SCC (при плоскоклеточном раке), осмотр гинеколога, цитологическое исследование мазков, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза – 1 раз в 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3-го и 4-го года, затем ежегодно.
• Рентгенография органов грудной клетки ежегодно.
• КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, КТ грудной клетки – при росте SCC, появлении жалоб или наличии находок при гинекологическом осмотр или по данным УЗИ.

Пятилетняя выживаемость

Профилактика рака шейки матки

Первичная:

Вторичная:

• Раннее выявление и лечение фоновых и предраковых заболеваний шейки матки с последующей реабилитацией;
• Профилактические осмотры женщин всех возрастных групп с цитологическим исследованием ежегодно;
• Вакцинопрофилактика – метод на протяжении нескольких десятилетий широко использующийся в США и странах Европы, благодаря которому удается добиться снижения уровня заболеваемости раком шейки матки у женщин и раком полового члена и прямой кишки у мужчин.

Больше информации по теме рак шейки матки:

Задать вопросы или записаться на консультацию

«Когда вы пишете письмо, знайте: оно попадает мне на мою личную электронную почту. На все ваши письма я отвечаю всегда только сам. Я помню, что вы доверяете мне самое ценное – свое здоровье, свою судьбу, свою семью, своих близких и делаю все возможное, чтобы оправдать ваше доверие.

Каждый день я по нескольку часов отвечаю на ваши письма.

Направляя мне письмо с вопросом, вы можете быть уверены, что я внимательно изучу вашу ситуацию, при необходимости запрошу дополнительные медицинские документы.

Огромный клинический опыт и десятки тысяч успешных операций помогут мне разобраться в вашей проблеме даже на расстоянии. Многим пациентам требуется не хирургическая помощь, а правильно подобранное консервативное лечение, в то время как другие нуждаются в срочной операции. И в том, и в другом случае я намечаю тактику действий и при необходимости порекомендую прохождение дополнительных обследований или неотложную госпитализацию. Важно помнить, что некоторым больным для успешной операции требуется предварительное лечение сопутствующих заболеваний и правильная предоперационная подготовка.

В письме обязательно (!) укажите возраст, основные жалобы, место проживания, контактный телефон и адрес электронной почты для прямой связи.

Чтобы я мог детально ответить на все ваши вопросы, прошу высылать вместе с вашим запросом сканированные заключения УЗИ, КТ, МРТ и консультаций других специалистов. После изучения вашего случая, я направлю вам либо подробный ответ, либо письмо с дополнительными вопросами. В любом случае я постараюсь вам помочь и оправдать ваше доверие, которое является для меня наивысшей ценностью.

ВПЧ привносит свои гены в строение клеток ДНК. Они перестают созревать и могут активно делиться. В итоге на месте мутировавшей клетки появляется злокачественная опухоль. Со временем она питается, разрастается, пуская метастазы по всей мочеполовой системе женщины и даже на другие внутренние органы.

Рак шейки матки

Один из самых распространенных видов онкологии среди женщин. Этот вид злокачественной опухоли возникает в основном в возрасте 35-55 лет. Реже в более молодом возрасте.

Лечится ли рак шейки матки? Если заболевание было обнаружено на ранних стадиях, его можно успешно излечить. Избавившись от предраковых состояний – эрозии, дисплазии – удается предупредить появление злокачественной опухоли. При успешном излечении от рака шейки матки можно забеременеть и выносить малыша.

Отчего появляется рак шейки матки?

Вирус папилломы человека – причина развития опухоли. Он передается половым путем, даже при условии использования презерватива. Вирус легко проникает через микропоры в латексном изделии.

ВПЧ привносит свои гены в строение клеток ДНК. Они перестают созревать и могут активно делиться. В итоге на месте мутировавшей клетки появляется злокачественная опухоль. Со временем она питается, разрастается, пуская метастазы по всей мочеполовой системе женщины и даже на другие внутренние органы.

Другими причинами развития рака шейки матки являются:

• раннее начало половой жизни;
• беспорядочная смена сексуальных партнеров;
• инфекции, передающиеся половым путем: генитальный герпес, ВИЧ, хламидиоз;
• не долеченные половые инфекции;
• наличие доброкачественных опухолей;
• частые аборты/осложнения после процесса выскабливания;
• частые беременности и роды;
• травмы шейки матки или цервикального канала;
• бесконтрольный прием контрацептических препаратов;
• хронические воспаления в области малого таза;
• длительная зависимость от алкоголя и курения;
• генетическая предрасположенность.

Какие существуют симптомы и признаки рака шейки матки?

На ранних стадиях опухоль не дает о себе знать. Также и вирус папилломы человека проходит бессимптомно.

• обильные вагинальные кровотечения, которые возникают после визита к гинекологу, полового акта, в период менопаузы, в промежутках между месячными;
• кровянистые или гнойные выделения с резким и неприятным запахом;
• продолжительные спазмические боли внизу живота и области матки, отдающиеся в пояснице;
• тазовые боли во время полового акта и излишняя сухость влагалища;
• резкая потеря в весе за несколько недель;
• присутствие крови в моче и резкое учащение мочеиспускания;
• отечность конечностей;
• беспричинное высокое потоотделение;
• повышение температуры без признаков простуды (37,5 и 37,8℃)

Стадии развития рака шейки матки

Стадия 0. Раковые клетки находятся только на поверхности канала шейки матки. На этом этапе они еще не образовали опухоль и не проникли вглубь тканей.

Стадия I. Опухоль разрастается и проникает внутрь тканей шейки матки. Новообразование не выходит за пределы органа и не распространяется на другие внутренние органы. Выявляется при помощи цитологического мазка из цервикального канала. При обнаружении атипичных клеток плоского эпителия назначают кольпоскопию. Именно из этих клеток развивается плоскоклеточный рак шейки матки.

Стадия II. Новообразование проникает в тело матки или выходит за её пределы, распространяется на верхние отделы влагалища. Не затрагивает окружающие органы и лимфоузлы. Для диагностики назначают кольпоскопию, УЗИ органов малого таза. В некоторых случаях требуется взять образец ткани с шейки матки на биопсию. Это выполняется путем соскабливания.

Стадия III. Опухоль в этот период развития распространяется на стенки малого таза и нижнего отдела влагалища. Может достигать крупных размеров и поражает ближайшие лимфоузлы. Диагностика проводится при помощи таких методов, как кольпоскопия, биопсия, компьютерная томография.

Стадия IV. Широко распространилась вокруг шейки матки, поразила лимфоузлы и отдельные органы. Затрудняет мочеиспускание. Для выявления используется компьютерная томография, магнитно – резонансная томография для определения размеров опухоли. Для определения мест распространения метастаз назначают позитронно – эмиссионная томография.

Лечение рака шейки матки

При обнаружении у себя признаков заболевания обратитесь за осмотром гинеколога. Если диагноз подтверждается, то понадобится дополнительное обследование у онколога.

Способы лечения зависят от степени развития опухоли и поражения органов. На ранней стадии развития врач иссекает пораженные ткани у женщин детородного возраста или назначает гистерэктомию (удаление) матки у женщин в период менопаузы. При поражении лимфатических узлов малого таза, узлы удаляются. После этого пациенту назначается пройти лучевую терапию.

На запущенной стадии заболевания врач предложит пройти лучевую терапию и химиотерапию.

Профилактика рака шейки матки

• минимум раз в полгода проходите осмотр у гинеколога, врач возьмет мазок на флору;
• один раз в год нужно пройти кольпоскопию, чтобы оценить состояние шейки матки и исключить патологии;
• один раз в год нужно пройти кольпоскопию, чтобы оценить состояние шейки матки и исключить патологии;
• откажитесь от курения. Оно нарушает кровообращение в органах малого таза;
• придерживайтесь здорового питания. Употребляйте больше овощей и фруктов, ограничьте продукты с большим содержанием сахара – именно он является питанием для злокачественной опухоли.

Где лечат рак шейки матки?

За помощью квалифицированного онколога в Красноярске обращайтесь в клинику «Медюнион». У нас вы сможете получить консультацию различных узкопрофильных врачей, сдать лабораторные анализы и пройти лечение. И все в одном месте! Позаботьтесь о своем здоровье и запишитесь в клинику «Медюнион» по номеру телефона +7 (391) 201-03-03.

РШМ имеет спорадический характер. Развитие этого заболевания не связано с наличием известных наследственных синдромов. Причиной развития РШМ является ВПЧ [1, 2]. Онкогенные подтипы ВПЧ 16/18 обнаруживаются у большинства больных РШМ. В странах с высоким уровнем заболеваемости РШМ, персистирующий ВПЧ встречается у 10 – 20% женщин, в то время как в странах с низким уровнем заболеваемости – только у 5 – 10% [3]. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: раннее начало половой жизни и ранние первые роды, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов “барьерного” типа, курение, применение оральных контрацептивов, иммуносупрессия [4, 5]. Дискутируется вопрос о влиянии различных инфекций, передаваемых половым путем.

1.2 Этиология и патогенез

РШМ имеет спорадический характер. Развитие этого заболевания не связано с наличием известных наследственных синдромов. Причиной развития РШМ является ВПЧ [1, 2]. Онкогенные подтипы ВПЧ 16/18 обнаруживаются у большинства больных РШМ. В странах с высоким уровнем заболеваемости РШМ, персистирующий ВПЧ встречается у 10 – 20% женщин, в то время как в странах с низким уровнем заболеваемости – только у 5 – 10% [3]. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: раннее начало половой жизни и ранние первые роды, частая смена половых партнеров, отказ от контрацептивов “барьерного” типа, курение, применение оральных контрацептивов, иммуносупрессия [4, 5]. Дискутируется вопрос о влиянии различных инфекций, передаваемых половым путем.

1 раз в 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3-го и 4-го года, затем ежегодно:

📕 Клинические рекомендации Рак шейки матки (сокращённый вариант)

Рак шейки матки (РШМ) – злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки шейки матки.

1.2 Этиология и патогенез

• раннее начало половой жизни
• ранние первые роды
• частая смена половых партнеров
• отказ от контрацептивов «барьерного» типа
• курение
• применение оральных контрацептивов
• иммуносупрессия.

1.3 Эпидемиология

• 15 427 новых случаев;
• доля в структуре ЗНО 5,3% (5 место);
• прирост с 2007 г. 12,2%;
• максимальный прирост в группе 15-39 лет – 22,3%;
• в структуре смертности от ЗНО 4,7% (8 место);
• 1-годичная летальность 17%;
• максимальная смертность группе 15-39 лет 21,1%.

1.4 Кодирование по МКБ 10

C53.8 Поражение шейки матки, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций

1.5 Классификация

1.5.1 Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 4 изд., 2014 г.)

Плоcкоклеточные интраэпителиальные поражения (поражение плоского эпителия (SIL)):

• 8071/3 ороговевающий;
• 8072/3 неороговевающий;
• 8052/3 папиллярный;
• 8083/3 базалоидный;
• 8051/3кондиломатозный;
• 8051/3веррукозный;
• 8120/3 плоскоклеточно-переходноклеточный;
• 8082/3 лимфоэпителиальный;

• 8140/2 Аденокарцинома in situ;
• 8140/3 Аденокарцинома:
• 8140/3Эндоцервикальная аденокарцинома, обычный типа;
• 8480/3 Муцинозная:
• 8482/3 желудочного типа;
• 8144/3 кишечного типа;
• 8490/3 перстневидноклеточного типа;
• 8263/3 Виллогландулярная;
• 8380/3Эндометриоидная;
• 8310/3 Светлоклеточная;
• 8441/3Серозная;
• 9110/3Мезонефральная;
• 8574/3 Аденокарцинома смешанная с нейроэндокринной карциномой;

• 8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак;
• 8015/3стекловидноклеточный рак;
• 8096/3 Аденобазальный рак;
• 8200/3 Аденокистозный рак;
• 8020/3 Недифференцированный рак
• Нейроэндокринные опухоли:
• Нейроэндокринные опухоли низкой степени злокачественности
• 8240/3карциноид;
• 8249/3 атипичный карциноид;

Нейроэндокринные опухоли высокой степени злокачественности

1.6 Стадирование

Диагноз устанавливается только на основании гистологического исследования.

РШМ стадируется клинически до начала специальной терапии и никогда не изменяется.

При затруднении точного определения стадии устанавливается более ранняя.

Морфологические находки при хирургии не изменяют клиническую стадию, но отмечаются в TNM.

Стадирование по классификации FIGO (2009г.) и TNM (7 изд, 2009г.)

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Сбор жалоб и анамнеза для выявления факторов, влияющих на выбор тактики.

Дисплазия и преинвазивный РШМ не имеют патогномоничных клинических проявлений и диагностируются только морфологически.

• обильные водянистые бели (ранний признак)
• «контактные» кровянистые выделения из половых путей (ранний признак)
• ациклических кровянистых выделений в репродуктивный период (ранний признак)
• периодические или постоянные кровотечения в постменопаузе (ранний признак)
• боли, дизурия и затруднения дефекации при местно-регионарном распространении
• выделения из половых путей мутные, с неприятным запахом при присоединении бактериальной инфекции
• ректовагинальные и мочепузырновагинальные свищи
• метастазы в паховых и надключичных лимфоузлах
• отек одной из нижних конечностей.

2.2 Физикальное обследование:

2.3 Лабораторная диагностика

• Развернутый клинический анализ крови
• Развернутый биохимический анализ крови с показателями функции печени, почек
• Анализ крови на онкомаркер SCC (при плоскоклеточном раке)
• Исследование свёртывающей системы крови
• Общий анализ мочи.

2.4 Инструментальная диагностика

Биопсия всех подозрительных участков шейки матки, одной цитологии для диагноза недостаточно.

Расширенная кольпоскопия для определения наиболее измененного участка шейки и его биопсии.

УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза и шейно-надключичной области.

МРТ малого таза с контрастированием (точность определения глубины инвазии 71-97%)

КТ малого таза и забрюшинного пространства с контрастированием при невозможности МРТ.

ПЭТ или ПЭТ-КТ наиболее информативна для выявления метастазов.

Рентгенография костей скелета или остеосцинтиграфия при подозрении на метастазы.

МРТ или КТ головного мозга с контрастированием при подозрении на метастазы в ЦНС.

2.5 Иная диагностика

1. Гистологический тип опухоли;
2. Степень дифференцировки опухоли
3. Размеры опухоли;
4. Глубина инвазии опухоли
5. Толщина шейки матки в месте наибольшей инвазии опухоли
6. Опухолевые эмболы в кровеносных и лимфатических сосудах
7. Опухоль в крае резекции влагалища, параметриев, по границе резекции шейки матки (при конизации/ампутации или трахелэктомии)
8. Переход опухоли на влагалище
9. Опухолевое поражение параметрия справа, слева
10. Общее число удаленных и поражённых тазовых лимфоузлов справа, слева;
11. Общее число удаленных и поражённых лимфоузлов параметрия справа, слева
12. Общее число удаленных и поражённых поясничных лимфоузлов
13. Переход опухоли на тело матки
14. Метастатическое поражение яичников
15. Прорастание опухоли в стенку мочевого пузыря, прямой кишки (при выполнении экзентерации или резекции смежных органов)
16. Степень лечебного патоморфоза первичной опухоли и метастазов в лимфоузлах в случае предоперационной терапии.

Дополнительное обследование при подготовке к лечению:

• эхокардиография,
• холтеровское мониторирование,
• исследование ФВД,
• УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей,
• забор мазков с шейки матки и из канала шейки матки,
• забор аспирата из полости матки,
• цервикогистероскопия,
• раздельное диагностическое выскабливание полости мат­ки и цервикального канала,
• экскреторная урография,
• МРТ / КТ брюшной полости с контрастным усилением,
• ирригоскопия,
• колоноскопия,
• диагностическая лапароскопия,
• ренография,
• консультации специалистов (уролога, терапевта, эндокринолога, невролога и др.).

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

Тяжелая дисплазия (CIN III) и внутриэпителиальный РШМ (рак in situ)

РШМ IA1 ст. (инвазия ≤ 3 мм и ≤7 мм по горизонтали)

• Конизация шейки матки с последующим выскабливанием оставшейся части цервикального канала и, по показаниям, полости матки.
• Экстирпации матки I типа при сопутствующей гинекологической патологии или отсутствии необходимости сохранения репродуктивной функции.
• Реконизация при дисплазии или клетках рака в краях резекции шейки матки или в соскобе из оставшейся части цервикального канала.
• При невозможности реконизации лечат как IB1 ст. РШМ.
• Модифицированная расширенная экстирпация матки II типа при глубине инвазии в строму до 3 мм, раковых эмболах в сосудах.

РШМ IA2 ст. (инвазия>3 мм и ≤ 5 мм и ≤ 7 мм по горизонтали)

• Модифицированная расширенная экстирпации матки II типа.
• ЛТ при противопоказаниях к хирургическому лечению.
• Широкая конизация шейки матки с экстраперитонеальной или лапароскопической тазовой лимфаденэктомией либо расширенная трахелэктомия тип II при необходимости сохранения детородной функции.

• Расширенная экстирпация матки III типа.
• ЛТ / химиолучевая терапия по радикальной программе.
• Комбинации операции с ЛТ достоверно увеличивает частоту осложнений, поэтому не показана.
• Обязательная поясничная лимфодиссекция при метастазах в тазовых лимфоузлах.

Группы риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки:

• высокий – при одном факторе высокого риска (метастазы в ЛУ, поражение параметрия или опухоль в краях резекции влагалища) адъювантное ХЛТ с ЛТ + еженедельно цисплатин 40 мг/м 2 ; при метастазах в поясничных ЛУ – облучение расширенным полем
• промежуточный – при отсутствии факторов высокого риска, но при 2-х из 3-х факторов (инвазия более 1/3 миометрия шейки; инвазия сосудов; опухоль более 4 см) – адъювантная ЛТ.
• низкий –при отсутствии факторов высокого риска, но при 1 из 3 факторов (инвазия более 1/3 миометрия шейки; инвазия сосудов; опухоль более 4 см) адъювантное лечениене показано.

• Расширенная экстирпация матки III типа – стандарт.
• Поясничная лимфодиссекция при метастазах в тазовых лимфоузлах.
• Адъювантное лечение как при IB1 и IIА1 ст. РШМ.
• Облучение расширенным полем при метастазах в поясничных лимфоузлах.
• Химиолучевое лечение по радикальной программе: сочетанная ЛТ + еженедельно цисплатин 40 мг/м 2 – альтернатива экстирпации.
• Адъювантная гистерэктомия после химиолучевой терапии не рекомендуется.
• Неоадъювантная ХТ препаратами платины с последующей расширенной экстирпацией матки III типа – альтернатива стандарту.

• Химиолучевое лечение по радикальной программе не более 6-7 недель: сочетанная ЛТ + еженедельно цисплатин 40 мг/м2 – стандарт.
• Хирургического вмешательства при IIB ст. РШМ – 1 этап комбинированного лечения или после неоадъювантной ХТ при благоприятном прогнозе. При метастазах в ЛУ транспозиция яичников из зоны облучения.
• Экстраперитонеальная лимфаденэктомиия с последующим ХЛТ по радикальной программе при метастазах в тазовые и/или поясничные ЛУ.
• Облучение расширенным полем при метастазах в поясничных лимфоузлах.
• Альтернатива ХЛТ при IVA ст. – экзентерация малого таза и редко – передняя/задняя экзентерация.

Отдаленные метастазы (IVВ ст. РШМ)

Экзентерация малого таза и редко передняя/задняя экзентерация при центральном рецидиве:

Расширенная экстирпация матки после ЛТ/ХЛТ по радикальной программе, если размер рецидивной опухоли в шейке матки не превышает 2 см.
Паллиативное лечение при триаде – односторонние отек нижней конечности, ишиалгия и блок мочеточника в большинстве случаев диагностируется переход опухоли на стенку таза, не подлежащий хирургическому лечению.

3.2 Лучевое лечение

Конформная ЛТ – стандарт при проведении курса дистанционного облучения.

• первичную опухоль (при отсутствии хирургического этапа);
• параметральную область;
• крестцово-маточные связки;
• оптимальный уровень резекции влагалища – более 3 см от опухоли;
• группу тазовых лимфатических узлов;
• при отсутствии метастазов в подвздошных ЛУ облучаются группа наружных, внутренних подвздошных и запирательные лимфатические узлы;
• при метастазах в подвздошных и/или парааортальных ЛУ – верхняя граница поля достигать уровня L1–L2, или с учетом уровня поражения группы параортальных лимфатических узлов, соответственно, верхняя граница поля может достигать уровня Th12.

При микроскопических метастазах в региональных ЛУ при РОД 2 Гр достаточна СОД до 46 Гр.

При поражении региональных ЛУ увеличение СОД на 10-15 Гр в виде локального буста.

При облучении парааортальной областиIMRT и другие методологии конформного облучения помогают уменьшению дозовых нагрузок на кишечник и другие органы риска.

Конформное облучение (IMRT) при распространенных формах РШМ не заменяет брахитерапии.

Для конформного облучения и методологии IMRT определены:

Внутриполостное облучение (брахитерапия) – определяющий и обязательный этап лечения, проведение контактного облучения – основной прогностический фактор в локальном контроле РШМ.

Внутриполостное облучение проводят после полного курса ДГТ, при хорошей регрессии опухоли и формировании шейки – на 4-5 неделе облучения в дни, свободные от дистанционного облучения.

Методика сочетанной лучевой терапии по радикальной программе, СОД сочетанной ЛТ:

Конформная ЛТ малого таза и зон регионарного метастазирования СОД 46-50 Гр при РОД 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю.

1. Внутриполостная лучевая терапия (на брахитерапевтических аппаратах): HDR ( 192 Ir, 60 Co)

Дозиметрическое планирование исходя из технического оснащения клиники:

Через 21–28 дней после хирургического вмешательства методика послеоперационной СЛТ:

1. ДГТ на ложе опухоли и зоны регионарного метастазирования РОД 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю, СОД 46-50 Гр (4-польное, IMRT).
1. Внутриполостная лучевая терапия (на брахитерапевтических аппаратах): HDR ( 192 Ir, 60 Co) РОД 3–5 Гр. 2–3 раза в неделю, СОД 21–25 Гр.

3.3 Лекарственное лечение

АХТ при IB—IIВ ст. в группе высокого риска прогрессирования – цисплатин 40 мг/м 2 1 раз в неделю до 6 недель на фоне ЛТ.

ХЛТ по радикальной программе при IB—IVA ст. – цисплатин 40 мг/м 2 1 раз в неделю до 6 недель на фоне ЛТ.

Роль АХТ после химиолучевого лечения по радикальной программе не ясна, возможны на фоне ЛТ по радикальной программе цисплатин 40 мг/м 2 + гемцитабин 125 мг/м 2 еженедельно и 2 курса АХТ после окончания ЛТ цисплатин 50 мг/м 2 1 день + гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни с интервалом в 3 недели.

При IB2 и IIА2 (опухоль >4 см) и IIB ст. возможна 2-3 курса неоадъювантной ХТ: паклитаксел 175 мг/м² + цисплатин 75 мг/м² или карбоплатин AUC 6 в 1 день с интервалом 3 недели.

При IVВ ст. РШМ или при прогрессировании заболевания – системная ХТ до 6 курсов по режимам:

• цисплатин 50 мг/м 2 1 раз каждый 21 день (не проводится при анамнезе ХЛТ);
• цисплатин 50 мг/м 2 1 день + 5-фторурацил 500 мг/м 2 1-3 дни с интервалом в 21 день;
• паклитаксел 175 мг/м² + цисплатин 75 мг/м² 1 день с интервалом 3 недели, (при анамнезе ЛТ на малый таз возможна редукция цисплатина до 60 мг/м 2 и паклитаксела до 150 мг/м 2 , с последующим повышением при удовлетворительной переносимости);
• паклитаксел 175 мг/м 2 + карбоплатин AUC 5–6 1 день с интервалом 3 недели;
• цисплатин 50 мг/м 2 1 день + топотекан 0,75 мг/м 2 1– 3 дни с интервалом 3 недели;
• цисплатин 50 мг/м 2 1 день + ифосфамид 5000 мг/м 2 24-часовая инфузия с месной 400 мг/м 2 3 раза в день в 1 день каждые 3 недели;
• цисплатин 50 мг/м 2 1 день + гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни с интервалом 3 недели;
• цисплатин 40 мг/м 2 1 и 8 дни + иринотекан 60 мг/м 2 1 и 8 дни с интервалом 3 недели;
• паклитаксел 175 мг/м 2 1 день + топотекан 0,75 мг/м 2 1-3 дни с интервалом 3 недели (при невозможности применения платины).

Добавление к ХТ бевацизумаба 15 мг/кг с интервалом 3 недели до прогрессирования.

При прогрессировании РШМ на одной линии ХТ возможна 2-я линия:

• митомицин 7,5 мг/м 2 1 раз в 6 недели;
• иринотекан 125 мг/м 2 1, 8, 15 дни с интервалом 3 недели;
• гемцитабин 1000 мг/м 2 1, 8, 15 дни с интервалом 3 недели;
• доцетаксел 75 мг/м 2 с интервалом 3 недели;
• капецитабин 2500 мг/м 2 1-14 дни с интервалом 3 недели.

При интервале от последней ХТ более 6 месяцев возможны платиносодержащие режимы.

Возможно добавление бевацизумаба 15 мг/кг к режимам ХТ.

3.4 Лечение прогрессирования

При рецидиве в малом тазу (без отдаленных метастазов) с анамнезом ЛТ, возможны:

1. системная ХТ;
2. экзентерация малого таза;
3. симптоматическая терапия.

При рецидиве в малом тазу (без отдаленных метастазов) без ЛТ, возможны:

1. химиолучевая терапия;
2. экзентерация малого таза.

При прогрессировании РШМ (при наличии отдаленных метастазов) с анамнезом ХЛТ монотерапия цисплатином менее эффективна, чем комбинация цитостатиков.

4. Реабилитация

Общие принципы реабилитации после хирургических вмешательств и/или ХТ и/или ЛТ.

5. Профилактика

1 раз в 3 месяца в течение первых 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 3-го и 4-го года, затем ежегодно:

ежегодно рентгенография органов грудной клетки;
при росте SCC, появлении жалоб или находок при гинекологическом осмотре или УЗИ – углубленное обследование (КТ/МРТ брюшной полости и малого таза, рентгенография/КТ грудной клетки).

Что касается изменений при ЦИН и РШМ, существует небольшое количество противоречивых данных, указывающих на неопределенность их роли в механизмах пролиферации эпителия шейки матки. Согласно результатам одних исследователей, экспрессия р53 не выявляется в норме и ЦИН-1 и очень редко – при ЦИН-2, ЦИН-3 и РШМ [53]. Это находит подтверждение в том, что ВПЧ-позитивные опухоли эпителиального происхождения выявлены у 73,8 % больных, а мутантного гена р53 – лишь у 10,8 % больных [26]. Поэтому сделан вывод, что ВПЧ не имеет отношения к экспрессии белка р53 и антигена ядер пролиферирующих клеток К-67 [43]. По мнению некоторых исследователей [45], мутации гена р53 при РШМ наблюдаются нечасто, и его инактивация не влияет на развитие анеуплодии [25].

Роль инфекционных факторов в этиологии и патогенезе интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки

РШМ относится к наиболее распространенным формам онкологической патологии женских гениталий [1, 15]. В 2000г. во всем мире РШМ заболело 468 тыс. женщин и 233 тыс. женщин умерли от этой болезни [17, 23].

В последние годы эпидемиологическими и клиническими исследованиями установлено увеличение удельного веса больных РШМ Ш-IV стадий, которое колеблется от 47,3 % [7, 18, 54] до 39,1 % [45, 59]. Известно, что от распространенности зависит 5-летняя выживаемость больных РШМ [16, 28]. Так, если у больных РШМ стадии она составляет 78,1 %, при П стадии – 57 %, при Ш стадии – 31 %, то при V стадии она уменьшается до 7,8 % [17, 33].

Приведенные данные указывают на существенное значение ранней диагностики РШМ и необходимость своевременного распознавания и корректного лечения предраковых процессов шейки матки. Это связано с тем, что в прединвазивной и микроинвазивной стадиях РШМ имеет локальный характер, и удаление опухоли в таких случаях приводит не только к полному выздоровлению больных, но и к репродуктивной, психоэмоциональной и социальной реабилитации женщин [17, 22, 37]. Выявление опухолевого процесса в шейке матки на начальных стадиях его развития имеет существенное значение и для проведения органосохраняющего лечения РШМ, что является новым направлением в современной онкогинекологии [18, 19, 26]. Пик заболеваемости больных РШМ приходится в среднем на 55 лет, преинвазивным и микроинвазивным РШМ – на 36 лет. Возраст больных дисплазией эпителия шейки матки значительно колеблется – от 26 до 45 лет [25]. Настораживает тот факт, что, согласно результатам проведенного скрининга РШМ, во многих странах (Нидерланды, Германия, Чехия) [48], а также в Украине в последние годы возросла заболеваемость РШМ среди женщин молодого возраста. У таких пациенток почти половина общего количества диагностированных опухолей (около 48 %) – начальные формы РШМ, выявление которых стало возможным благодаря комплексному обследованию женщин с применением методов кольпоскопии, цитологии, молекулярной биологии [17, 19, 24].

Особенно важное значение в своевременном выявлении предопухолевых и опухолевых процессов имеет цитологическая диагностика патологических процессов шейки матки [27]. Цитологические исследования используются при проведении скрининга РШМ для дифференциальной диагностики опухолевых и неопухолевых заболеваний, для оценки гормонального статуса, радикальности и абластичности операций, а также для оценки прогноза заболевания [26, 38]. Цитологический метод имеет лишь одну отрицательную черту – невозможность установить глубину инфильтративного роста карцином в связи с отсутствием в исследованном материале тканевого субстрата.

Чувствительность цитологических исследований для диагностики разных патологических процессов шейки матки довольно высока и составляет 80 % для преинвазивного рака, 85 % для РШМ 1А 1В стадий, 90 % – для инвазивного рака [26, 29, 46]. Благодаря такой высокой информативности цитологического исследования увеличивается удельный вес больных РШМ, выявленных во время профосмотров [15]. Поэтому в последние годы все больше внимания уделяется вопросам усовершенствования скрининга женского населения на предрак и РШМ, в том числе с помощью компьютерных технологий [57]. Важность таких мероприятий подчеркивается тем фактом, что большая часть женщин в США, у которых диагностировали РШМ, за последних 3 года не проходили цитологический скрининг.

Многолетними комплексными клиническими и морфологическими исследованиями установлено, что на неизмененном эпителии РШМ возникает редко. Как правило, ему предшествует ряд изменений, среди которых основными являются диспластические процессы многослойного плоского эпителия разной степени выраженности. Для диспластических процессов эпителия слизистой оболочки шейки матки характерны нарушения нормального дифференцирования и нормальной стратификации из-за гиперплазии базальных и парабазальных клеток, нарушение дальнейшей дифференциации гиперплазированных базальных и парабазальных клеток, рост ядерно-цитоплазматического отношения, полиморфизма ядер, появление митозов в средних прослойках эпителия, анеуплоидии [28, 37]. Итак, при дисплазии происходит перестройка эпителиального пласта в целом, повышается тканевая дифференциация, появляются молодые недифференцированные клеточные элементы с признаками атипии.

Учитывая общность морфологических изменений, возникающих в эпителии шейки матки при дисплазии и начальных формах РШМ, было предложено относить их к цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН) ( в английской транскрипции СIN – Cervical Intraepithelial Neoplasia) [48], и выделено ЦИН разной степени выраженности – легкую, умеренную, тяжелую. Весь спектр цитологических изменений при диспластических процессах эпителия шейки матки согласно системе Бетезда укладывается в четыре типа цитологических заключений: 1 – атипия неопределенного типа, не имеющая отношения к онкологической патологии; 2 – низкая степень интраэпителиальных изменений – дисплазия эпителия с койлоцитарной атипией; 3 – высокая степень интраэпителиальных изменений – тяжелая дисплазия; 4 – плоскоклеточный рак шейки матки [54].

Согласно системе Bethesda, в цитологическом диагнозе необходимо учитывать инфекционные поражения (вирусы, бактерии и прочее), реактивные и репаративные изменения, патологические изменения эпителиальных клеток, гормональные изменения. Тем не менее в Украине эта система цитологических диагнозов еще не нашла своего применения, хотя на первый взгляд она кажется довольно упрощенной, и в то же время является основанием для принятия конкретных решений относительно уменьшения риска трансформации диспластических изменений в РШМ.

Многолетними исследованиями установлено, что в этиологии РШМ большое значение придается вирусам папилломы человека (ВПЧ), принадлежащим к ДНК-содержащим вирусам семейства Papova Viridae и имеющим тропность к многослойному плоскому эпителию. ВПЧ делятся на вирусы высокого онкологического риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 типа) и низкого онкологического риска (6, 11, 42, 43, 44 типа) [47].

Наиболее изученными являются вирусы высокого онкогенного риска – ВПЧ 16 и 18 типа. Последние часто обнаруживаются у больных как ЦИН, так и РШМ благодаря применению методов молекулярной генетики – полимеразной цепной реакции (ПЦР) и других молекулярных методов [32]. С помощью ПЦР ВПЧ 16 типа выявляется у 54 %, а ВПЧ 18 типа – у 36,5 % больных РШМ [37].

Согласно литературным данным, 13-38 % молодых здоровых женщин являются носителями ВПЧ [46, 52]. У здоровых женщин Санкт-Петербурга ВПЧ-инфекция диагностирована у 29 % обследованных. При этом распределение по типам вирусов было аналогичным таковому в США и Европе; наряду с этим инфекция ВПЧ не коррелировала с возрастом больных, возрастом начала половой жизни [57]. По данным [55], ВПЧ 16 и 18 типа обнаружены у 27,6 % здоровых женщин, у 44-87 % больных дисплазиями эпителия (-Ш степени), но чаще всего у больных преинвазивным и инвазивным РШМ, соответственно у 93,2 и 96,7 %. Подобные данные относительно значительного инфицирования больных ЦИН-3 и РШМ приводят другие исследователи [28, 35, 49]. ВПЧ 16 типа обнаруживают также в кондиломах шейки матки [56]. Наблюдают объединение остроконечных и плоских кондилом, в патогенезе которых имеет значение ВПЧ инфекция, с дисплазиями эпителия шейки матки у 17,1-52,4 % молодых женщин [57]. Показано, что у носителей ВПЧ риск развития ЦИН повышается сравнительно с таким у женщин без ВПЧ-инфекции [29, 37, 49].

При вирусном инфицировании патологические процессы шейки матки возникают в более молодом возрасте: на фоне эндоцервикоза с ВПЧ-инфекцией тяжелая дисплазия эпителия развивается в среднем в 35 лет, начальный инвазивный рак – в 38 лет, плоскоклеточный рак – в 40,7 лет [32, 55].

С ВПЧ высокогоонкогенного риска связаны изменения эпителия шейки матки и характерные кольпоскопические картины, а именно атипичная зона трансформации – 44,8 %, мозаика – 17,2 %, ацетобелый эпителий – 31 %, пунктуация – 20,7 % [19]. Подобные изменения наблюдаются и у больных начальным РШМ: у 94,6 % больных при кольпоскопическом обследовании выявлена атипия эпителия в цервикальном канале, у 40,7 % – поля атипичного эпителия, 28,0 % – папиллярная зона атипичного эпителия, 23,7% – зона трансформации атипичного эпителия, 31,0 % – пролиферирующая лейкоплакия, 18,0 % – кондиломы плоские и острые, 13,3 % – зона атипичной васкуляризации, 8,7% – полипы цервикального канала с атипичными эпителиальными изменениями, 7,3% – субэпителиальный эндометриоз шейки матки, 4,0 % – булёзный отек эпителия [46].

Механизм влияния вирусов на развитие рака у человека связан с их типом: одни вирусы, как ВПЧ, имеют собственные трансформирующие гены; другие вирусы имеют трансактивирующий потенциал на гены, контролирующие процессы пролиферации клеток [27]. Интеграция вирусного генома в геном клеток делает экспрессию генов вируса независимой от контрольных антивирусных механизмов. Для ВПЧ определено 192 индивидуальных интеграционных локусов преимущественно в ломких местах хромосом, в локусах онкогенов, что приводит к микросателлитной нестабильности и дестабилизации генома клеточной популяции [42]. Установлена интеграция ВПЧ 18 типа в месте локализации с-myc онкогена при развитии цервикальной карциномы [37]. Интеграция в ломкие сайты хромосом характерна не только для высокоонкогенных ВПЧ 16 и 18 типа, но и ВПЧ 45 и 67 типа, что продемонстрировано в эксперименте на клеточных линиях цервикального рака [37, 39].

Микросателлитная нестабильность и дестабилизация генома больше выражена у ЦИН высокой степени риска – в 91,7 %, чем у ЦИН низкой степени риска – в 50 %. Продемонстрированы и изменения хромосом 6р25 и 6р23.1, являющиеся критическими для развития рака. Поэтому ряд авторов считает, что лишь определенные популяции клеток ЦИН с характерными изменениями генома могут трансформироваться в рак [37, 42, 44, 52].

Молекулярный механизм действия белков ВПЧ (Е2, Е5, Е6, Е7) описан в ряде работ [44], в которых установлено действие этих белков на репликацию и транскрипцию генома клеток, инактивацию функции некоторых генов, а также их связь с рецепторами факторов роста. Белок Е5 ВПЧ 16 типа экспрессируется в клетках только нижней трети эпителиального пласта при ЦИН-1 и в клетках всего эпителиального пласта при ЦИН-3 [27]. Онкопротеины Е6 и Е7 ВПЧ 16 типа кооперируются с рецепторами епидермального ростового фактора, экспрессия которого приводит к уменьшению продолжительности жизненного цикла нормальных клеток многослойного плоского эпителия [53].

На основе сопоставления клинических, морфологических и вирусологических исследований предложена следующая этапность развития патологии шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ: инфицирование ВПЧ ® персистенция вируса ® клеточная дисрегуляция ® тяжелая ЦИН ® инвазивный РШМ [55, 57].

Точный диагноз ВПЧ-инфекции основывается на выявлении ДНК вируса или его капсидных белков. Не только наличие инфекции, но и ее характер (транзиторная или персистирующая), а также количество вирусов в клинической пробе (при инфицировании онкогенными вирусами – 111 на 1 клетку и неонкогенными вирусами – приблизительно 4 на 1 клетку) имеют значение для проявлений ВПЧ поражения. При неонкогенных типах вируса наступает самоизлечение, а при высокоонкогенных – инфекция имеет персистирующий характер [37]. Такие факторы, как низкий уровень фолатов, антиоксидантов, бета-каротина, витаминов С и Е, гипоксия тканей могут переводить латентную ВПЧ инфекцию в субклинические формы поражения и способствовать развитию ЦИН [17]. Длительная персистенция ВПЧ является показателем возможных рецидивов патологических процессов шейки матки [52]. Персистенцию инфекции могут индуцировать факторы иммунитета – макрофаги, интерфероны, интерлейкины [48]. На вариации протекания ВПЧ инфекции у больных с диспластическими и опухолевыми процессами могут влиять также факторы наследственности и состояние иммунитета [47]. В общем, большинство исследователей убедительно указывает, что персистенция ВПЧ индуцирует цервикальный канцерогенез [18].

В литературе не существует единого мнения относительно значения ВПЧ в биологической характеристике ЦИН или РШМ, а также относительно роли ВПЧ в клиническом протекании и рецидивах РШМ. Одни авторы указывают, что ВПЧ не имеют прогностического значения в протекании РШМ [7, 45], другие, наоборот, свидетельствуют о худшем прогнозе РШМ при наличии ВПЧ на ранних стадиях опухолевой болезни. Некоторые авторы указывают, что особенности клинической характеристики ЦИН или РШМ могут быть связаны с определенными типами ВПЧ [44]. Учитывая, что при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ высокого риска, выявляется выраженная анеуплоидия в пределах 9с и, наоборот, отсутствие анеуплоидных клеток при инфекции ВПЧ низкого риска, можно полагать, что ВПЧ инфекция может влиять на биологическое поведение ЦИН, особенно ЦИН-3 и начального РШМ. Это положение обосновывается выживаемостью больных РШМ, которая хуже у больных РШМ с ВПЧ инфицированием. Как правило, это касается более молодых женщин, у которых чаще возникают метастазы [36]. Надо принимать во внимание, что на инвазивные свойства РШМ влияет тип ВПЧ: при инвазивном РШМ чаще определяется экспрессия ВПЧ-16 типа (в 54 %), чем ВПЧ 31, 33, 35, 45 типа (23 % случаев) [50].

В онкологической практике субклиническая ВПЧ инфекция может быть выявлена с помощью кольпоскопического обследования женщин или во время цитологического исследования мазков из шейки матки. На наличие ВПЧ при кольпоскопии указывает атипичный эпителий [11, 38], а при цитологическом исследовании – умеренный и выраженный койлоцитоз, двуядерные клетки, кератиноциты [39]. Койлоциты в цитологических мазках могут наблюдаться не только при визуально видимой патологии шейки матки, но и на ее визуально неизмененной слизистой оболочке [40].

Наиболее важным, но наименее изученным вопросом онкологии являются определение факторов прогрессии дисплазии эпителия от ЦИН-1 к ЦИН-3 и от ЦИН-3 к РШМ. Установлено, что не все диспластические процессы эпителия шейки матки имеют одинаковый потенциал к прогрессии в РШМ [21]. На протяжении 75 мес. наблюдения за 134 женщинами с дисплазией эпителия в 80 % случаев отмечена регрессия процесса, в 3,7 % – прогрессия в преинвазивный РШМ, в 2,2 % – прогрессия в инвазивный РШМ. Показано, что среднее время для развития ЦИН значительно больше (11,8/2,2 года), чем для развития на фоне дисплазии эпителия рака А стадии (2/0,9 лет); почти такой же срок определяют и при развитии РШМ В и стадий (1,9/0,9 года) [13]. ЦИН-1 и ЦИН-2 могут прогрессировать в ЦИН-3 соответственно в 8 и 20 % [17]. О риске прогрессии ЦИН могут свидетельствовать молекулярно-биологические изменения. Например, констатировано увеличение экспрессии гена-супрессора опухолевого роста RB в инвазивном РШМ сравнительно с таким при ЦИН [20]. Переход ЦИН высокой степени в микроинвазивный рак характеризуется интеграцией ВПЧ 16 и 18 типов и появлением многочисленных хромосомных аберраций [32].

Вместе с тем, несмотря на значительное количество клинических, морфологических, цитогенетических исследований, посвященных предраку и РШМ, показатели прогрессии ЦИН остаются окончательно неопределенными. К показателям прогрессии ЦИН можно отнести увеличение содержания ДНК в клетках эпителия шейки матки. Установлено, что уже на стадии диспластических изменений многослойного плоского эпителия выявляются изменения содержимого ДНК в виде анеуплоидии, но особенно это проявляется при интраэпителиальном и микроинвазивном раке. Эти изменения свидетельствуют об этапности развития малигнизации эпителия и зависят от размеров опухолей [25]. Согласно единичным исследованиям, к показателям прогрессии ЦИН можно относить увеличение количества клеток на определенной площади эпителия, и по таким параметрам, как изменения содержимого ДНК и количества клеток предлагается выделять доброкачественные, предельные и злокачественные стадии прогрессии ЦИН [31]. При резервноклеточной гиперплазии эпителия шейки матки отмечаются изменения содержимого ДНК в сторону полиплоидии ядер, тогда как для рака характерна анеуплодия [15].

Что касается гистологической структуры опухолей (эпидермоидный или аденогенный РШМ), то пока что не определено влияние ВПЧ на развитие опухолевого процесса, хотя установлено, что последний хуже при аденогенном РШМ [24]. Окончательно не определено, как влияют методы лечения ЦИН, связанных с ВПЧ-инфекцией, на элиминацию вирусов. Существует несколько работ, в которых указывается, что электрохирургическое лечение ЦИН не способствует полной элиминации вирусов, поэтому необходимо повторное обследование больных и проведение послеоперационного лечения с включением противовирусных и иммуномодулирующих препаратов [43].

Хотя ВПЧ считаются этиологическими агентами в развитии дисплазий и РШМ, все же некоторые исследователи считают, что для развития ЦИН одного ВПЧ недостаточно. Несмотря на распространенность ВПЧ, РШМ не возникает у каждого носителя и, очевидно, в патогенезе ЦИН могут иметь значение другие, пока что неизвестные факторы [28]. До этого времени не определена роль инфекции, вирусоносительства и реинфекции в патогенезе диспластических процессов, хотя связь инфицирования ВПЧ, ВПГ с предраком и РШМ изучалась в ряде работ. Ассоциация ВПЧ и ВПГ оказалась наиболее неблагоприятной [13, 19]. Установлено, что у больных РШМ ВПГ выявляется в 2 раза чаще, чем у здоровых женщин [26].

Вирусы простого герпеса (ВПГ 1-2 типа и цитомегаловирус) относятся к семейству VIRIDAE, они имеют двухцепную линейную ДНК и ядерное положение в клетке. Трансформирующим фрагментом ДНК ВПГ-2 является фрагмент ВС-24. По результатам исследований [45], такие фрагменты ВПГ, как и ВПЧ, были выявлены у больных ЦИН или РШМ. Эти авторы считают, что ВПГ-инфекция может быть одним из кофакторов, приводящих к возникновению РШМ; тем не менее, механизм взаимодействия этих вирусов с клетками точно не установлен.

По данным американских исследователей, одна треть всего населения земного шара заражена ВПГ, у половины общего количества населения наблюдаются рецидивы болезни 1 раз в год, поскольку стойкого иммунитета против ВПГ не существует. В США, Канаде, странах Евросоюза носителями вирусов являются 30-50 % населения, а в странах Ш мира еще больше – 80-98 %. [56].

Доказана роль ВПГ (в ассоциации с ЦМВ и другими инфекционными возбудителями) в развитии не только неоплазий, но и в воспалении половых органов, являющихся фоновыми процессами для развития предрака и РШМ. Очаговый процесс, вызванный герпес-вирусами, можно ликвидировать с помощью противогерпетических препаратов, способствующих не только уменьшению или исчезновению воспаления, но и уменьшению степени связанной с ним дисплазии эпителия. Эти вирусы не чувствительны к антибиотикам, поэтому при наличии рецидивов воспаления и безуспешной терапии надо думать о ВПГ инфицировании [47].

К группе герпес-вирусов относится цитомегаловирус (ЦМВ) – широко распространенный вирус, инфицирование которым осуществляется внутриутробно или во время родов. В возрасте 35-40 лет более 50 % людей инфицированы ЦМВ. В организме человека он длительное время находится в латентном состоянии и при ослаблении иммунитета переходит в активное состояние. Инфицирование ЦМВ диагностируют также с помощью ПЦР. В цитологическом материале он имеет специфические цитологические признаки поражения – большие клетки, имеющие специфическую форму и содержащие включения в ядрах и цитоплазме. Особенно тяжелые последствия его воздействия наблюдаются при нарушениях иммунитета [43]. Влияние герпес-вирусов на клетки организма доказано результатами исследования лимфоцитов периферической крови методом сканирующей электронной микроскопии, при этом определены и охарактеризованы структурные и функциональные изменения лимфоцитов и изменения их метаболизма у больных с хронической ВПГ-инфекцией [58].

Клинически ВПГ инфекция проявляется мелкими пузырьками со светлым содержимым на слизистых оболочках шейки матки или влагалища, которые спустя некоторое время разрываются, и появляются истинные эрозии. На ранних стадиях инфицирования ВПГ при морфологическом исследовании наблюдается гомогенизация хроматина ядер в эпителиальных клетках, увеличение некоторых клеток до значительных размеров (до 60 мкм в диаметре), паракератоз, гиперкератоз, большие клетки с признаками ороговения [13].

Особенностью инфекций ВПГ и ЦМВ является тот факт, что, наравне с типичными проявлениями, значительно чаще наблюдаются латентные формы инфицирования с атипичным протеканием и инапарантными проявлениями и поражениями тканей, а также смешанные инфекции, значительно усложняющие своевременное распознавание инфекции и являющиеся причиной диагностических ошибок. Для вирусов ЦМВ и ВПГ характерна их пожизненная персистенция в крови [23]. Контакт с ВПГ-1 начинается с раннего детства, а с ВПГ-2 – с началом половой жизни. Инфекция ВПГ коррелирует с его наличием в цервикальном канале [38]. Доказана канцерогенная активность герпес-вирусов и их ассоциация с саркомой Капоши [43]. Продолжительная инфекция ВПГ и рецидивы инфекции действуют как мутагенный фактор и как фактор влияния на иммунитет ВПЧ инфицированных женщин [21].

При герпетической инфекции в виде моноинфекции или микст-инфекции с персистенцией вирусов, как и при других хронических болезнях, развивается транзиторный вторичный иммунодефицит, обусловленный недостаточностью разных звеньев иммунодефицита и их неспособностью элиминировать вирус из организма [26]. С прогрессированием иммуносупрессии активность вируса учащается, а при тяжелых иммунодефицитах наблюдается генерализация процесса [48].

Существуют типичные формы ВПГ инфекции, атипичные, стертые и бессимптомные. Последние характеризуются скрытой латентной инфекцией с хроническим протеканием и периодами обострения. Как первичная, так и рецидивирующая инфекции более чем в половине случаев имеют бессимптомное протекание, и возбудители выявляются лишь методами лабораторного анализа [15]. Молекулярная диагностика ВПГ с помощью ПЦР является одним из перспективных методов и отмечается большой чувствительностью (95 %) и специфичностью (до 100 %) [29]. Оба серологических типа ВПГ 1-2 имеют группоспецифические антигены, но серопозитивность к ЦМВ и ВПГ неодинакова в разных возрастных группах и увеличивается с возрастом.

Известно, что пролиферация клеток связана с изменениями содержания ДНК, прежде всего с его удвоением в S-фазе митотического цикла. Сведенные результаты ряда исследований [39] свидетельствуют о значении изменений ДНК в ядрах клеток (по данным цитоспектрофотометрии) при патологических процессах шейки матки. Изучение биоптатов шейки матки при разных ее изменениях (дисплазии эпителия разной степени, интраэпителиальный и инвазивный рак) показало, что при указанных патологических процессах шейки матки наблюдаются не только изменения плоидности, но и гетерогенность пролиферирующих клонов клеток по содержанию ДНК. Процесс малигнизации эпителия шейки матки характеризуется следующими показателями индекса клональной пролиферации (ИКП): ИКП составлял 1,4 для начальных форм дисплазии эпителия, 2,8 – для интраэпителиальной неоплазии, 3,3 – для карциномы.

Наравне с повышением содержимого ДНК, в эпителии шейки матки выявляется большой процент анеуплоидных клеток, возникновение которых может быть связано или с патологическими митозами, или с анеуплодией, возникающей вследствие воздействия ВПЧ на хромосомы [24], вызывая таким образом нестабильность генома. В возникновении патологических митозов большое значение отводится патологии формирования центросом, которые входят в состав митотических центров в интерфазных и митотических клетках и увеличиваются в 2 раза перед митозом. Установлено, что онкопротеины ВПЧ Е6 и Е7 параллельно и независимо друг от друга индуцируют прежде всего центросомную нестабильность еще до того, как появится ядерная атипия в клетках, и не только способствуют этим аномальному ходу митоза, но и влияют на продолжительность жизненного цикла клеток [43]. Поражение эпителия шейки матки с наличием большого количества анеуплоидных клеток имеет более высокую степень прогрессии, на что указывает ряд работ.

Комплексные исследования, проведенные на большом клиническом материале, показали рост митотической активности и количества патологических митозов при проявлениях малигнизации эпителия шейки матки. Установлено, что патология митозов была обусловлена нарушениями как хромосом, так и митотического аппарата клеток и изменением количества сульфгидрильных групп, входящих в состав митотического аппарата [34].

Изучение особенностей пролиферации с помощью иммуногистохимических методов морфологического исследования позволило определить отсутствие экспрессии антигена ядер пролиферирующих клеток (Proliferating Cell Nuclear Antigen – PCNA) в нормальном эпителии или при воспалении. Тем не менее, экспрессия этого антигена увеличивалась при дисплазиях эпителия (в 63 % исследованных ЦИН) и в 90 % случаев РШМ [47]. Определена зависимость пролиферативной активности эпителия от стадии РШМ: у больных РШМ 1А стадии экспрессия PCNA не достигала 75 %, тогда как у больных РШМ П-Ш стадий в среднем равнялась 75 % [49].

Геномная стабильность является основным механизмом поддержки нормального клеточного цикла. В этих молекулярных процессах большую роль играет ген-супресор опухолевого роста р53 [38]. Экспрессия этого гена в нормальных условиях приводит к индуцированию апоптоза в поврежденных клетках, в патологических условиях – к индуцированию клеточной пролиферации [43]. Мутации гена р53 часто являются причиной развития разных форм рака и наблюдаются в 40 % случаев. Изучение спектра мутаций р53 указывает на то, что для каждой формы рака характерен свой спектр мутаций. Такая индивидуальная характеристика связана с этиологией, патогенезом и чувствительностью клеток данной ткани к внешним и внутренним антигенам [55]. Мутантный белок р53 выявляется иммуногистохимическим методом [52] или методом гибридизации in situ [50].

Что касается изменений при ЦИН и РШМ, существует небольшое количество противоречивых данных, указывающих на неопределенность их роли в механизмах пролиферации эпителия шейки матки. Согласно результатам одних исследователей, экспрессия р53 не выявляется в норме и ЦИН-1 и очень редко – при ЦИН-2, ЦИН-3 и РШМ [53]. Это находит подтверждение в том, что ВПЧ-позитивные опухоли эпителиального происхождения выявлены у 73,8 % больных, а мутантного гена р53 – лишь у 10,8 % больных [26]. Поэтому сделан вывод, что ВПЧ не имеет отношения к экспрессии белка р53 и антигена ядер пролиферирующих клеток К-67 [43]. По мнению некоторых исследователей [45], мутации гена р53 при РШМ наблюдаются нечасто, и его инактивация не влияет на развитие анеуплодии [25].

С другой стороны, существуют данные о том, что мутантный белок р53 не выявляется в нормальном сквамозном эпителии ШМ или при ЦИН-1, но увеличивается при ЦИН-3 и сквамозном раке [34]. Это подтверждается данными, в которых выявлена экспрессия р53 в 56,5 % случаев инвазивного РШМ [26]. По данным других исследователей, экспрессия р53 довольно высока как при ЦИН, так и при РШМ, и наблюдается почти одинаково часто (70-74,2 %) [32]. В некоторых работах констатируется, что она более характерна для аденокарцином эндоцервикса, что, по мнению авторов, можно использовать для дифференциальной диагностики низкодиференцированных опухолей эндоцервикса [43].

Существуют также расхождения относительно выявления экспрессии белка р53 у ВПЧ- инфицированных и неинфицированных больных с патологией шейки матки. Мутации гена р53 выявлены лишь у 2,9 % ВПЧ-инфицированных женщин [49], т.е. они являются нетипичными для ВПЧ-инфекции. Некоторые исследователи делают довольно существенное предположение, что экспрессия мутантных белков р53 и рRB зависит от типа ВПЧ [57]. Поэтому существует предложение, что об иммунореактивности р53 можно судить только тогда, если более 75 % клеток плоского эпителия экспрессируют р53 [52]. Е6 онкопротеин ВПЧ высокого риска супрессирует функцию р53, а именно его способность к репарации ДНК и в ассоциации с Е6 онкопротеином через ряд метаболитов повышает клеточную пролиферацию [44].

В исследованиях последних лет приводятся данные о механизме взаимодействия ВПЧ и белков р53 и рRB. Показано, что при ВПЧ инфекции ген рRB влияет на экспрессию гена р53, вследствие чего активируются гены mdm2 и р21, продукты которых дестабилизируют р53 или RB и ингибируют циклин-зависимые протеинкиназы [43, 48, 56].

С экспрессией р53 коррелирует экспрессия фактора роста эндотелия сосудов [57], других генов и молекулярных маркеров (Bcl2, C-erb2, р16), могущих иметь значение при малигнизации клеток [52]. Все приведенное свидетельствует о влиянии вирусной инфекции на клеточный цикл плоского эпителия шейки матки.

Клиническими исследованиями установлено, что интервал до прогрессии патологических изменений эпителия шейки матки больше при отсутствии экспрессии белка р53 (114 мес.), тогда как интервал до прогрессии патологического процесса уменьшается до 60,8 мес при экспрессии р53 [56]. С одной стороны, экспрессия белка р53 коррелирует с гистологическим типом, степенью дифференцирования и клинической стадией опухолевого процесса и связана с патогенезом и развитием РШМ [52]. С другой стороны, не выявлена разница в выживаемости больных и продолжительности рецидивов РШМ при экспрессии белка р53 [49], т.е. клиническое значение экспрессии р53 у больных с патологией шейки матки остается окончательно не определенным.

Еще одним показателем, по экспрессии которого можно судить о биологических особенностях опухолевого процесса, является активность ядрышковых организаторов (ЯО). Последняя является показателем не только пролиферации клеток, но и уровня дифференцирования клеток и их метаболизма [49]. Это основывается на результатах многих клинических исследований ЯО в норме и при опухолевой патологии, которые изложены ниже.

Ядрышковые организаторы расположены во вторичных перетяжках 5 пар акроцентрических хромосом и в интерфазе формируют ядрышко или ядрышки, размеры и форма которых свидетельствуют о функциональном состоянии и уровне дифференцирования клеток [16]. В состав ядрышка входит рибосомная РНК (РРНК), принимающая участие в синтезе белков [27]. Благодаря разработке методических подходов к определению активности ЯО, было установлено, что ядрышковые белки имеют селективную склонность к азотнокислому серебру, при этом был установлен наиболее важный факт, что импрегнация азотнокислым серебром ядрышковых протеинов происходит только при активации ЯО [52]. Этот факт имеет существенное значение и открывает широкие возможности применения метода импрегнации ЯО для изучения активности ядрышковых организаторов с целью исследования их значения на разных этапах развития опухолевого процесса. В фундаментальной работе [55], посвященной структуре и функции ядрышкообразующих районов хромосом, их молекулярным, цитологическим и клиническим аспектам приведен значительный список работ, в которых показано, что активность ЯО может использоваться как показатель пролиферации и метаболизма клеток в опухолях разного генеза при фундаментальных цитологических исследованиях и для выполнения многих заданий практической медицины. Перспективность применения этого показателя в онкогинекологии, отмеченная в первых исследованиях ЯО при опухолевых процессах разных органов, подтверждена в исследованиях последнего десятилетия [53]. При исследовании соскобов из полости матки и операционного материала больных гиперплазиями и раком эндометрия не только указано на существенное значение ЯО для диагностики этих патологических процессов, но и выделены типы ядрышек, сформированных аргентофильными гранулами и отличающихся своей активностью Так, выделены компактные, нуклеолонемные ядрышки, микроядрышки, количество которых было неодинаковым при доброкачественных и злокачественных процессах шейки матки. Из указанных типов ядрышек наиболее активными в функциональном отношении являются нуклеолонемные ядрышки [32].

Количество работ, в которых показана диагностическая значимость экспрессии белков ядрышковых организаторов при дисплазиях эпителия и РШМ, является незначительным. С целью изучения ЯО как показателя дифференционной диагностики между тяжелыми дисплазиями эпителия и раком шейки матки проведено исследование аргирофильных белков ЯО [32]. Авторами подсчитывалось количество гранул серебра в ядрышках, которое оказалось выше при раке in situ и инвазивном раке по сравнению с дисплазиями разной степени. В результате исследования был сделан вывод о большом значении ЯО для диагностики РШМ, однако в этих исследованиях не учитывались изменения биоценоза влагалища.

Вместе с тем, отсутствуют работы, в которых бы указывалось на ЯО как на показатель прогрессии предопухолевого или неопластического процесса шейки матки, в том числе в зависимости от характера инфекционных возбудителей при наличии у больных инфекций, передающихся половым путем. Между тем, проведение таких исследований является важным, поскольку прогностические факторы протекания ЦИН или РШМ у таких больных не определены.

Таким образом, приведенные литературные данные свидетельствуют, что проблеме РШМ и предшествующим ему процессам посвящено значительное количество исследований, в которых рассматриваются эпидемиологические, клинические, морфологические, молекулярно-биологические аспекты этой сложной формы онкологической патологии гениталий. Установлен значительный спектр цитологических изменений в многослойном плоском эпителии под воздействием разных инфекционных факторов – гиперплазии эпителия, паракератоза, акантоза, гиперплазии базального и парабазального слоев, в слизистой оболочке эндоцервикса – плоскоклеточной метаплазии цилиндрического эпителия. Вместе с тем, некоторые вопросы не имеют окончательного ответа в связи с противоречивыми результатами исследований и отсутствием единой мысли относительно патогенеза РШМ, факторов риска дальнейшей прогрессии ЦИН – от ЦИН-1 в ЦИН-3 и Са in situ. Неопределенным остается значение ассоциации инфекционных факторов, а именно ВПЧ, вирусов семьи герпес, хламидий в развитии ЦИН разной степени и начального РШМ, особенно в районах со значительным распространением возбудителей, передающихся половым путем. Остается актуальной проблемой онкологии влияние ассоциаций этих возбудителей на функциональное состояние и особенности пролиферации многослойного плоского эпителия шейки матки при ЦИН и начальном РШМ. Учитывая, что современным и новым направлением исследований является превентивная медицина, решение указанных вопросов имеет большое клиническое значение для определения факторов риска развития предрака и РШМ, а также для разработки принципов индивидуальной профилактики этих форм патологии при наличии генитальных инфекций.

Литература.

1. Автандилов Г.Г., Глухова Ю.К., Преображенская Т.М. Дифференциальная диагностика стадий канцерогенеза в шейке матки (по данным плоидометрического исследования) // Архив. патол.- 2004.- Т.66, 3.- С. 23-27.

2. Автандилов Г.Г., Глухова Ю.К., Шабалова И.П. Плоидометрическая диагностика предраковых процессов и рака шейки матки по цитологическим препаратам // Клин. лаб. диагностика.- 2004.- 11.- С.45-47.

3. Агеенко А.И. Новая диагностика рака. Теория. Диагностика. Лечение. Реабилитация . – М.: Медицина ХХ, 2004.- 407 с.

4. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение второе. Применение критерия хи-квадрат // Укр. мед. часопис.- 2004.- 2.- С. 138 – 144.

5. Белодед С.А., Удербаева Г.Ж., Карташов С.М., Шалькова М.Ю. Лейкоплакия шейки матки // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. – Минск, ОДО "Тонпик", 2004. – С.187.

6. Вакуленко Г.А., Коханевич Е.В., Клеветенко М.П. Начальные формы рака шейки матки – прогноз заболевания // Тези наук.-практ. конф. з мжнарод. участю. Онкологя – ХХI.- К., 2003.- С. 54-55.

7. Винокуров В.Л. Рак шейки матки и яичников: итоги и перспективы исследований в ЦНИРРИ Минздрава РФ // Вопр. онкол.- 2003.- Т.49, 5.- С.656-663.

8. Волкова З.В. Герпетические инфекции // Матер. российского онкол. конгресса.- М., 2004.- С. 57-58.

9. Воробйова Л. Лигирда Н.Ф., Воронцова А.Л. та нш. Комплексне органозбергаюче лкування цервкальних нтраептелальних неоплазй та початкового раку шийки матки у молодих пацнток // Методичн рекомендац.- Кив, 2004. – 21с.

10. Воробьева Л.И., Деркач И.М., Федоренко З.П., Парамонов В.В. Скрининг рака шейки матки в Украине: современное состояние и перспективы развития // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. – Минск, ОДО "Тонпик", 2004. – С.217-218.

11. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Комутагенез – новое направление исследований в генотоксикологии // Бюлл. экспер. биол. мед.- 2003.- Т.135, 6.- С. 604-612.

12. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // съезд онкологов и радиологов СНГ. – Материалы съезда, Ч.1.- Минск, 2004.- С.42-46.

13. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление.- 2003.- Т.2, 4.- С.31-38.

14. Кузнецова Ю.Н. Латентная папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин, обусловленная ВПЧ 16-го и 18-го типов. Варианты течения, тактика ведения // Автореф. дис. канд. мед. наук – Екатеринбург, 2003. -17с.

15. Купрнко М.В. Рак шийки матки: радикальн методи комбнованого лкування з збереженням гормонального статусу, статево психоемоцйно функцй жнок. Автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.01.07. Донец. держ. мед. унверситет.- Донецьк, 2003.- 36с.

16. Куртасова Л.М., Савченко А.А., Шмидт А.Р. и др. Оценка метаболического состояния и функциональной активности иммунокомпетентных клеток у детей с рецидивирующей герпесвирусной инфекцией // Клин. лаб. диагностика.- 2003.- 2.- С.16-18.

17. Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста // Мол. биол.- 2003.- Т.37, 2.- С. 181-193.

18. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллломы в канцерогенезе шейки матки // Современ. онкол.- 2003.- 1.- С. 7-10.

19. Мамаев Н.Н. Структурная организация и экспрессия рибосомных генов в физиологических и патологических условиях // Цитология.- 1997.- Т. 39.- С.80-83.

20. Моисеенко В.М., Телетаева Г.М., Орлова Р.В. и др. Современные возможности лекарственного лечения больных диссеминированным раком шейки матки // Вопр. онкол.- 2004.- Т.50, 3.- С.304-310.

21. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение (пособие для врачей).- М., 2004.- 42с.

22. Наврузов С.Н., Таджибаева Ю.Т., Абдиганиева С.Р. и др. Результаты комплексного скрининга рака шейки матки с использованием молекулярно-биологического метода // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. – Минск: ОДО "Тонпик", 2004. – С.241.

23. Назарова Е.К., Гиммельфарб Е.И., Созаева Л.Г. Микробиоценоз влагалища и его нарушения (этиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика) // Клин. лаб. диагностика .- 2003.- 2.- С.25-32.

24. Напалков Н.П. Рак и демографический переход // Вопр. онкол.- 2004.- Т.50, 2.- С. 127-144.

25. Наследникова Щ.И., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. Поверхностная архитектоника, функциональные особенности и метаболизм лимфоцитов периферической крови при хронической герпес-инфекции // Клин. лаб. диагностика.- 2004.- 5.- С.53-55.

26. Новик В.И., Урманчеева А.Ф. Принципы организации цитологического скрининга рака шейки матки // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. – Минск: ОДО "Тонпик", 2004. – С.241.

27. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки ( обзор литературы) // Цитология.- 2003.-3.- С.15-24.

28. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Сокольская Т.Ю. Преимущества и эффективность стандартизации цитологических исследований в гинекологии // Клин. лаб. диагностика.- 2004.- 11.- С. 47-50.

29. Прилуцкий А.С., Майлян Э.А., Резниченко Н.А. Лечение женщин с генитальными проявлениями папилломавирусной инфекции // Здоровье женщины.- 2004.- 2(18).- С. 160-1620

30. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Пробатова Н.А. и др. Значение аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов как маркеров степени злокачественности анапластической крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина // Архив патол.- 2004.- Т.66, 5.- С. 30-34.

31. Русакевич П.С., Шмак К.И. Системный патогенетический подход к диагностике и лечению предраковых заболеваний шейки матки // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. – Минск, 2004.- С.215.

32. Сафронникова Н.Р., Зарайский М.И., Чухловин А.Б. Факторы онкологического риска при папилломавирусной инфекции // Вопр. онкол.- 2003.- Т.49, 4.- С.450-454.

33. Cафронникова Р.З. Профилактика и ранняя диагностика гинекологического рака // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. – Минск: ОДО "Тонпик", 2004. – С.249-253.

34. Сидоренко Ю.С., Останко В.С. Оптимизация диагностики и лечения рака шейки матки // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. – Минск: ОДО "Тонпик", 2004. – С.218.

35. Софрони М.Ф., Кожухар И.А. Изменения на шейке матки, ассоциированные с инфицированием папилломавирусной инфекцией // Матер. съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть 1. – Минск: ОДО "Тонпик", 2004. – С. 219.

36. Трунова Т.В. Рак шийки матки: фактори ризику та прогноз. Дагностичний алгоритм раннього виявлення // Автореферат дис. канд. мед. наук.- Кив, 2004.- 18с.

37. Туганова Т.Н., Болгова Л.С., Смолянка И.И. и др. Внеядрышковые аргентофильные гранулы в дифференциальной цитологической диагностике фиброаденом и рака молочной железы // Злояксн новоутворення. – Зб. наук. робт, вип. 9.- Кив, 2004.- С. 74-75.

38. Федоренко З.П., Гулак Л.О., Горох .Л. та нш. Рак в Укран, 2001-2002. Захворювансть, смертнсть, показники дяльност онкологчно служби. – Бюлетень Нацонального канцер-рестру Украни 4.- К., 2003.- 72 с.

39. Хананав Л. Романчик В.Р. Ще раз про значення цитологчного дослдження в онколог // Галицький лкарський всник.- 2003.- Т.10, 4.- С. 990-100.

40. Чарквиани Л.И., Чарквиани Т.Л. Об оптимизации комбинированного лечения рака шейки матки на опыте 2000 операций Вертгейма // съезд онкологов и радиологов СНГ. – Материалы съезда, Ч.1.- Минск, 2004.- С. 91-94.

41. Чиссов В.И. Пути развития органосохраняющего лечения в онкологии // съезд онкологов и радиологов СНГ. – Материалы съезда, Ч.1.- Минск, 2004.- С.42-46.

42. Чумак А.А., Бойченко П.К., Покришка Л.А., Васютина .. Активна цитомегаловрусна нфекця в учасникв лквдац наслдкв авар на ЧАЕС // Лаб. дагностика.- 2004.- 1.- С. 18-21.

43. Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген К-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопр. онкол.- 2004.- Т.50, 2.- С. 157-164.

44. Шевченко О.В., Шевченко Вол.О., Шевченко В.О. Специфчна мунна реакця органзму як нцюючий промоторний фактор канцерогенезу (гпотеза) // Журнал АМН Украни. – 2004.- 1.- С.50-64.

45. Яковлева И.А., Черный А.П. Особенности развития неопластических процессов шейки матки // съезд онкологов и радиологов СНГ.- Материалы съезда, Ч.1.- Минск, 2004.- С.42-46.

46. Вosch F.X. Epidemiology of human papillomavirus infection: new options for cervical cancer prevention // Salud. Publica Mex.- 2003.- V.45, suppl. – S.326-339.

47. Bollman R., Mehes G., Torka R., et al. Human papillomavirus typing and DNA ploidy determination of squamous intraepithelial lesions in liquid-based cytologic samples // Cancer (Cancer Cytopathology).- 2003.- V.99, N1.- P.57-62.

48. Brychtova S., Brychta T., Sedlakova E., Kolar Z. Proto-oncogene c-myc in uterine cervix carcinogenesis // Neoplasma.- 2004.- V.51, N2.- P. 84-89.

49. Carrilho C., Gouveia P., Cantel M., et al. Characterization of human papillomavirus infection, p53, and Ki-67 expression in cervix cancer of Mozambican women // Pathol. Res. Pract.- 2003.- V.199, N5.- P.303-311.

50. Cho N.H., Lim S.Y., Kim Y.T., et al. G2 checkpoint in uterine cervical cancer with HPV 16 E6 according to p53 polymorphism and its screening value // Gynecol. Oncol.- 2003.- V.90, N 1.- P. 15-22.

51. Dallenbach-Hellweg G., Trunk M.G., Doeberitz M.K. Traditional and new molecular methods for early detection of cervical cancer // Архив патол.- 2004.- Т. 66, 5.- С. 35-39.

52. Do Horto dos Santos Oliveira L., Rodrigues E.V., Salles Lopes A.P. HPV 16 detection in cervical lesions, physical state of viral DNA and changes in p53 gene // San Paulo Med. J.- 2003.- V. 121, N2.- P.67-71.

53. Graflund M., Sorbe B., Sigurdardottir S., Karlsson M.G. Relation between HPV-DNA and expression of p53, bcl-2, p21Waf-1, MIB-1, HER-2/neu and DNA ploidy in early cervical carcinoma: correlation with clinical outcome // Oncol. Rep.- 2004.- V.12, N1.- P. 169-176.

54. Hopman A.H., Smedts F., Dignef W., et al. Transition of high-grade cervical intraepithelial neoplasia tо micro-invasive carcinoma is characterized by integration of HPV 16/18 and numerical chromosome abnormalities // J. Pathol.- 2004.- V.202.- P. 23-33.

55. Jansen K.U., Shaw A.R. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer // Annual Review of Medicine: selected topics in the clinical sciences.- 2004.- V.55.- P. 319-331.

56. Kruse A.J., Skaland I., Janssen E.A., et al. Quantitative molecular parameters to identify low-risk and high-risk early CIN lesions: role of markers of proliferative activity and differentiation and Rb availability // Int. J. Gynecol. Pathol.- 2004.- V.23, N2.- P.100-109.

57. Munoz N., Bosch F.X., Castellsague X., et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer.- 2004.- V. 111, N2.- P. 278-285.

58. Wang J.L., Zheng B.Y., Li X.D., et al. Predictive significance of the alterations of p16 INK4A, p14ARF, p53, and proliferating cell nuclear antigen expression in the progression of cervical cancer // Clin. Cancer Res.- 2004.-V.10, N7.- P.2407-2414.

59. Wentzensen N., Vinokurova S., von Knebel Doeberit M. Systematic review of genomic integration sites of human papillomavirus genomes in epithelial dysplasia and invasive cancer of female lower genital tract // Cancer Res. – 2004. – V.64, N11.- P. 3678-3684.

Институт экспериментальной патологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого

Иван 2012-12-11 11:38:08

Здравствуйте. Уважаемые модераторы сайта, не могли бы вы дать ссылку на журнал, вкотором опубликован оригинал статьи? Интересуют исходники – когда издано, кем, и т.д. Т. к. информация стоящая, а сослаться в работе на нее без вышеперечисленных данных нельзя.

Екатерина 2011-08-23 00:46:28

Спасибо за интересный обзор, очень помогает в работе с материалом по ВПЧ.

Другие статьи из блога:

• От чего образуется рак шейки матки
• При каком раскрытии шейки матки начинаются схватки
• Гель для размягчения шейки матки перед родами
• Лейкоплакия впч шейки матки
• Болезненные тракции шейки матки
• Как подготовиться к конизации шейки матки
• Больничный лист после конизации шейки матки
• Промежуточные клетки шейки матки
• Плоскоклеточная карцинома in situ шейки матки
• Аденокарцинома шейки матки на узи

Источники и связанные статьи: