Разрастание эпителия шейки матки на фоне тамоксифена

Тамоксифен широко применяется для лечения рака молочной железы (РМЖ). Кроме того, Fisher, Powels и Veronesi и соавт. выполнили 3 исследования профилактического применения тамоксифена у женщин без рака молочной железы (РМЖ). В публикациях приводится несколько случаев возникновения рака эндометрия (РЭ) у женщин, получавших тамоксифен. К настоящему моменту не выяснено, повышен ли риск аденокарциномы эндометрия у женщин, получающих тамоксифен.

Можно надеяться, что несколько продолжающихся в настоящее время исследований дадут ответ на этот вопрос. Тамоксифен, хоть и заявлен как антиэстрогенный препарат, обладает свойствами эстрогенов и по сути представляет собой слабый эстроген. Кроме того, женщины, получающие тамоксифен, в некоторой степени защищены от остеопороза и ИБС (за счет снижения лактатдегидрогеназы и холестерина) подобно тем, кто получает ЗГТ эстрогенами.

В недавнем прошлом насчитывалось значительное количество как дилетантских, так и профессиональных публикаций, посвященных возможной связи между приемом тамоксифена и возникновением рака эндометрия (РЭ). Тамоксифен впервые испытывали в клинических исследованиях в начале 1970-х годов, а в 1978 г. препарат был одобрен FDA для лечения выраженных стадий РМЖ у женщин в постменопаузе. С тех пор накоплен большой опыт применения данного препарата.

Установлено, что более 4 млн женщин в США применяли тамоксифен в течение почти 8 млн человеко-лет. Подсчитано, что каждый год в США около 80 000 женщин начинают прием тамоксифена по поводу РМЖ и, вероятно, лечение этим препаратом будет продолжаться не менее 5 лет. Не исключено, что результаты профилактических исследований будут способствовать повышению этого числа больных.

Эффективность тамоксифена успешно доказана, особенно у пациенток в постменопаузе, поэтому он обычно рассматривается в качестве препарата выбора для этой группы женщин. Кроме того, доказана активность препарата у больных с метастатическим РМЖ. Один из главных положительных эффектов тамоксифена заключается в существенном снижении частоты возникновения второй злокачественной опухоли в контралатеральной молочной железе. Среди больных, получавших препарат преимущественно с профилактической целью, частота рецидивов была заметно ниже, чем у женщин в контрольной группе.

Согласно результатам первых исследований, тамоксифен следует применять в течение 2 лет, позднее этот срок был продлен до 5 лет, а в настоящее время изучают возможность его применения на протяжении 10 лет. Таким образом, пет оснований сомневаться в том, что тамоксифен, обладающий сравнительно низкой токсичностью, оказался высокоэффективным препаратом для лечения больных РМЖ.

В 1985 г. Killackey и соавт. сообщили о 3 больных РМЖ, получавших тамоксифен, у которых впоследствии развился рак эндометрия (РЭ). За последние 10 лет во всем мире было описано приблизительно 400 пациенток, у которых после приема тамоксифена диагностирован РЭ. Как правило, публикации, посвященные этой проблеме, представлены в виде описаний отдельных случаев, но есть и данные, полученные из нескольких групповых исследований.

Одно из них, получившее наибольшую общественную известность, — это проспективное рандомизированное исследование NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project). В нем проанализированы результаты лечения 2843 больных инвазивным РМЖ с положительными рецепторами эстрогенов, без метастазов в лимфоузлах. Пациенток случайным отбором распределили на две группы: получавших плацебо (1-я группа) или 20 мг/сут тамоксифена (2-я группа).

Дополнительно включили еще 1220 больных, которые ранее получали тамоксифен; они продолжали его прием (3-я группа). Средняя продолжительность исследования составила 8 лет для 1-й и 2-й групп и 5 лет для дополнительно зарегистрированных пациенток 3-й группы. Из 1419 больных 2-й группы у 15 развились злокачественные опухоли матки, которые в 2 случаях были представлены саркомами. В 1-й группе (плацебо) РЭ диагностирован у 2 больных; однако на момент его выявления обе женщины принимали тамоксифен: одна — в связи с рецидивом РМЖ, другая — в связи с обнаружением рака ободочной кишки.

Эти 2 пациентки 1-й группы принимали тамоксифен всего в течение 5 и 8 мес. до того, как у них был выявлен рак эндометрия (РЭ). Во 2-й группе было 5 больных, у которых РЭ развился спустя 7—73 мес. после прекращения приема тамоксифена. В 3-й группе дополнительно включенных пациенток, получавших тамоксифен, впоследствии было диагностировано 8 случаев возникновения опухоли матки (из них 7 РЭ). Из этих больных 3 получали тамоксифен менее года (2, 2 и 9 мес). Для всех пациенток авторы определили среднегодовой относительный риск РЭ на 1000 женщин.

Абсолютное снижение риска возникновения рецидивов рака молочной железы при приеме тамоксифена.
Светлые значки — пациентки без признаков поражения лимфатических узлов; затемненные значки — пациентки с признаками поражения лимфоузлов.

Он составил 0,2 в 1-й группе плацебо, 1,6 во 2-й группе пациенток, начавших получать тамоксифен, и 1,4 в 3-й группе продолживших прием препарата. В этом исследовании NSABP низким оказался относительный риск РЭ в группе плацебо, что противоречит данным SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results), а также предшествующим результатам рандомизированных испытаний NSABP. Согласно этим исследованиям, среднегодовой относительный риск РЭ в группе плацебо равняется 0,7 па 1000 женщин.

Относительный риск рака эндометрия (РЭ) во время приема тамоксифена определен на уровне 2,3 на основании наблюдения за ограниченным числом больных. Однако здесь не был учтен хорошо известный факт, что у женщин, у которых развился РМЖ, высок риск РЭ вне зависимости от последующего лечения. Сообщалось об относительном риске от 1,72 до 3 и более. В исследовании NSABP изучены риски и положительные эффекты, связанные с профилактикой рецидивов и новых случаев РМЖ, в сравнении с новыми случаями РЭ. Положительный эффект тамоксифена заключается в снижении числа случаев РМЖ на 121,3 на 1000 женщин в сравнении с новыми случаями РЭ — 6,3 на 1000 женщин.

Сравнение этих цифр позволяет сделать вывод в пользу явной эффективности тамоксифена.

Изначально предполагалось, что частота рака эндометрия (РЭ), обусловленного приемом тамоксифена, могла быть равна проценту случаев этого заболевания, возникшего в результате заместительной терапии эстрогенами без прикрытия прогестинами. Поскольку тамоксифен представляет собой слабый эстроген, то теоретически предполагалось наличие общих характеристик опухолей эндометрия, индуцированных этим препаратом и чистыми эстрогенами: это должен быть высокодифференцированный рак с поверхностной инвазией в миометрий.

Magriples и соавт. представили результаты ретроспективного анализа 15 больных раком молочной железы (РМЖ), которые получали тамоксифен и у которых на фоне его приема развился РЭ; в группу контроля вошло 38 пациенток с РМЖ, у которых также развился РЭ, хотя они не принимали этот препарат. Больные основной группы получали тамоксифен 40 мг/сут в течение 3—10 лет (в среднем 4,2 года). Опухоли высокой степени злокачественности выявлены у 67% женщин основной группы и у 24 % — контрольной.

Из 15 больных основной группы 5 умерли от рака эндометрия (РЭ), а в группе сравнения — 1 пациентка. Авторы пришли к выводу, что РЭ, связанный с приемом тамоксифена, характеризуется неблагоприятным прогнозом. Barakat и соавт. провели обзор 5 исследований, включавший работы Magriples, NSABP, их собственные данные, полученные в Memorial Sloan-Kettering Hospital, а также 2 иностранные статьи. В общей сложности проанализированы истории болезней 103 пациенток с учетом гистологических характеристик, степени дифференцировки опухоли, стадии РЭ в соответствии с классификацией FIGO, случаи летальных исходов. В итоге не было выявлено увеличения прогностически неблагоприятных факторов в плане гистологического типа, степени дифференцировки опухоли и стадии РЭ по сравнению с группой больных, не получавших тамоксифеи.

Jordan при оценке данных SEER, а также публикаций о связанном с приемом тамоксифена РЭ получил аналогичные результаты.

Некоторые авторы, опираясь на данные, полученные при наблюдении крайне ограниченного числа пациенток, полагают, что у всех женщин, получающих тамоксифеи, необходимо не реже 1 раза в год исследовать состояние эндометрия. Основанием для этой рекомендации служит мнение о том, что тамоксифеи индуцирует развитие РЭ. За последние 10 лет в мировой литературе описано всего 400 таких случаев. Подсчитано, что за этот же период времени только в США число случаев РЭ составило примерно 350 000.

Учитывая, что 3 млн женщин в США принимают тамоксифеи, а в мире описано всего 400 случаев РЭ, связанного с применением этого препарата, затраты на ежегодное исследование эндометрия у этого контингента больных необоснованны. Безусловно, все женщины, вне зависимости от того, применяют они тамоксифеи или нет, должны ежегодно проходить гинекологическое обследование. Оценку состояния эндометрия следует проводить при наличии соответствующих показаний. В настоящее время мы не рекомендуем выполнять биопсию эндометрия или УЗИ только на основании того, что женщина принимает тамоксифеи. Изучение последствий приема этого препарата с профилактической целью осуществляется во время ежегодного скрининга. Полученные данные позволят определит!) оптимальный вариант наблюдения и обследования этих больных.

Вопрос о возможной взаимосвязи тамоксифена и рака эндометрия (РЭ) в ближайшем будущем может стать чисто теоретическим, т. к. ингибиторы ароматазы, возможно, окажутся более эффективными для профилактики рецидивов или возникновения контралатерального РМЖ. В настоящее время эта проблема находится в стадии изучения, а результаты предварительных исследований еще не опубликованы.

Выскабливание. Представляет собой механическое воздействие на эндометрий. Проводится с целью диагностики, а также лечебной целью в случае длительного кровотечения. После выскабливания, удаленные ткани исследуются под микроскопом на предмет онкопатологии. Выскабливание применяется часто, поскольку не требует наличия высокотехнологичной аппаратуры.

Лечение гиперплазии эндометрия матки

Гиперплазия эндометрия матки – утолщение внутреннего маточного слоя под воздействием гормонов с изменением структуры ткани. Чаще встречается у женщин после 35-40 лет. Лечение гиперплазии эндометрия матки – компетенция врача-гинеколога. Основной фактор риска гиперплазии – чрезмерное влияние прогестерона на рост клеток эндометрия. Толщина слоя продолжает увеличиваться в нехарактерную фазу менструального цикла, что приводит к формированию гиперплазии. При наличии диагноза необходимо постоянное медицинское наблюдение и своевременное лечение.

Покшубина Светлана Дмитриевна
Заведующая гинекологическим отделением медицинского центра «Клиника АВС». Врач гинеколог-акушер высшей квалификации. Специализируется на диагностике, лечении заболеваний и патологий женской репродуктивной системы. Проведено огромное количество гинекологических операций. Опыт работы хирургом-гинекологом более 20 лет

Ступина Светлана Вадимовна
Врач с общим стажем 11 лет. Специализируется на лечении лактостаза и лактационного мастита консервативным и оперативным методами, а также на хирургическом лечении доброкачественных новообразований молочной железы (фиброаденомы, кисты, внутрипротоковые папилломы и др.).

Зарайская Зоя Петровна
Врач-гинеколог высшей квалификации, большой опыт лечения основных гинекологических патологий и медикаментозного прерывания беременности. Проведено огромное количество гинекологических операций. В течение 10 лет работала в гинекологических клиниках.

Основные факторы роста эндометрия

Основная причина развития гиперплазии – дисбаланс гуморальной регуляции в женском организме. Также существуют факторы, способствующие развитию болезни:

Возрастной гормональный сбой, гипоталамо-гипофизарные нарушения, приводящие к нарушению баланса прогестерона и эстрогена.
Заболевания, связанные с нарушениями обмена – дисфункция щитовидной железы, ожирение, сахарный диабет.
Наличие гормонопродуцирующих опухолей.
Длительная нерациональная гормонотерапия.
Отягощенная наследственность по женской линии.
Хронические инфекции половой системы.
Травмирование внутреннего маточного слоя матки в процессе родов, абортов, выскабливании с целью диагностического исследования.
Психосоматические нарушения.

Гиперплазия эндометрия полости матки чаще всего возникает на фоне половых изменений. Патологическое утолщение эндометрия, связанное с психосоматикой, встречается реже и связано с активацией гормонов стресса.

Гиперплазия в подростковом возрасте и менопаузе

У девочек в подростковом возрасте встречаются нарушения со стороны гипоталамо-гипофизарной системы. Это влечет за собой нарушение созревания фолликулов и ведет к их преждевременной атрезии. Атрезия фолликула – это процесс обратного развития путем рассасывания и замещения соединительной тканью. В норме в яичниках вырабатываются фолликулы, имеющие разную жизнеспособность.

Как правило, это 1-2 доминантных фолликула, остальные – нежизнеспособные клетки. На фоне гормонального сбоя все клетки, вырабатываемые яичниками, претерпевают преждевременную атрезию. В результате нарушается последовательность созревания и отторжения эндометрия, что приводит к его гиперплазии. В подростковом возрасте обычно встречается гиперплазия эндометрия матки без атипии.

В период менопаузы происходит угасание детородной функции. Концентрация половых гормонов существенно снижается. В этот период вероятность утолщения эндометрия достаточно велика. Характерны нерегулярные менструации или их отсутствие, на фоне которого вдруг появляются кровянистые выделения в середине цикла, схваткообразные боли внизу живота и другие настораживающие симптомы. Если замечены подобные признаки гиперплазии эндометрия, лучше решение – обратиться к гинекологу для консультации и возможного лечения.

Эффективное лечение всех видов гиперплазии эндометрия.

Малоинвазивная процедура. В тот же день наши пациентки отправляются домой.

Виды гиперплазии эндометрия

В зависимости от механизма развития патологии выделяют несколько типов гиперплазии:

Железистый тип – активное деление железистых клеток с сохранением выделительной способности. Происходит расширение просвета трубчатых желез, которые расположены группами. Данная форма носит доброкачественный характер. Атипичная железистая гиперплазия эндометрия матки формируется редко. Как правило, заболевание протекает легко, и также легко лечится.

Кистозный тип – очень похож на железистую гиперплазию. Железы значительно увеличиваются в размерах, их клетки стремительно делятся. Существенным отличием является то, что железа изнутри покрыта эпителием нормального строения. Кистозный эндометрий способен перерождаться в раковую ткань. Именно поэтому рекомендуется своевременное лечение гиперплазии такого вида.

Очаговая гиперплазия – характерно наличие гормоночувствительных очагов эндометрия, которые начинают активно разрастаться. Диаметр очагов составляет от нескольких миллиметров до десятков сантиметров. Локальная гиперплазия эндометрия матки может перерождаться в раковый процесс в местах формирования очагов.

Смешанная гиперплазия эндометрия – присутствуют признаки и железистой и кистозной формы роста эндометрия. Структура клеток напоминает пузырь. Это связано с затрудненным оттоком слизистого отделяемого эндометрия. Формируется под влиянием эстрогенов.

Аденоматоз, или гиперплазия эндометрия матки с атипией наиболее опасное перерождение эндометрия. В половине случаев при несвоевременном лечении гиперплазии процесс переходит в злокачественный. В структурах тканей происходит активное деление, мутация, перестройка ядра. В этом случае показан радикальный метод лечения – удаление матки.

Симптомы гиперплазии эндометрия

Первая группа симптомов напрямую связана с маткой и ее функциями. В 98% случаев в клинической картине присутствует симптоматика, связанная с кровотечениями:

обильные длительные месячные после задержки в 2-4 месяца; выделения могут быть со сгустками крови и слизи, или наоборот скудными мажущими
гиперплазия эндометрия матки в пременопаузе, когда менструальный цикл утрачивает стабильность, проявляется длительными и внеочередными кровотечениями; иногда перерыв между месячными не превышает 2 недель
появление болей и спазмов во время менструальных кровотечений, которые отсутствовали раньше или были менее интенсивны

Вторая группа симптомов гиперплазии носит общий характер и почти всегда сопровождает гиперплазию эндометрия наряду с кровотечениями:

формирование мастопатий, миомы свидетельствуют о гормональном дисбалансе, который провоцирует гиперплазию
кровянистые выделения после полового акта или использования тампонов, после гинекологического осмотра
метаболические нарушения в виде колебаний уровня инсулина, признаков ожирения
схваткообразные боли в матке вне менструальных кровотечений
не вынашивание беременности или невозможность оплодотворения
хронические воспалительные процессы в матке

При появлении описанных симптомов гиперплазии необходимо обратиться к врачу гинекологу для квалифицированного лечения.

9 562 пациентки сделали процедуру в нашей клинике. 189 из них пришли из других клиник потому, что там им не смогли помочь. Мы проводим данную процедуру по методике, разработанной в нашей клинике.

Удаление полипов — это лазерная полипэктомия (удаление полипов из матки лазером). Точечная локализации, незначительное поражение окружающих тканей (проникновение составляет 0,4 мм).

Для визуализации процесса используем специальный эндоскопический прибор – гистероскоп.

Диагностика гиперплазии эндометрия

Для подтверждения диагноза и определения наиболее оптимального пути лечения применяется несколько методов. Среди них – ультразвуковое исследование, эхосальпингография, гистероскопия, выскабливание полости матки при гиперплазии эндометрия и другие. Ниже об основных видах исследований.

УЗИ. Проводится с помощью датчика, который вводится во влагалище. Точный метод исследования, позволяет выявить патологию в 90% случаев. Во время осмотра оценивается толщина слоя, полипозные образования, наличие характерных очагов. Не требует специальной подготовки. Возможно провести в день обращения пациентки к врачу.

Эхосальпингография – исследование маточной полости и труб. С введением специального раствора с контрастным веществом, или без него. Через полость влагалища сканируют состояние органов. Хорошо видны кистозные узлы, очаговые изменения, утолщение слоя, полипы эндометрия.

Биопсия. Забор образцов тканей эндометрия на исследование структуры клеток. Применяется эндоскопическое оборудование. По результатам возможно выявить видоизмененные, потенциально злокачественные клеточные элементы и своевременно начать лечение атипичной гиперплазии эндометрия матки. Забор материала сложный, требует высокой квалификации гинеколога.

Выскабливание. Представляет собой механическое воздействие на эндометрий. Проводится с целью диагностики, а также лечебной целью в случае длительного кровотечения. После выскабливания, удаленные ткани исследуются под микроскопом на предмет онкопатологии. Выскабливание применяется часто, поскольку не требует наличия высокотехнологичной аппаратуры.

Радиоизотопный метод. Внутривенно вводится контрастное вещество, которое накапливается в гиперплазированных очагах эндометрия, что свидетельствует о наличии патологии. Обычно в качестве контрастного вещества используются радиоизотопы фосфора.

Гормональное лечение гиперплазии эндометрия

Лечение гиперплазии эндометрия матки возможно в любом возрастном периоде. Основной принцип – принять своевременные меры и не допустить малигнизации процесса. Терапия включает в себя два основных направления – гормонотерапия и хирургическое вмешательство. В лечении гормональными препаратами существует несколько подходов:

Комбинированные оральные контрацептивные препараты (КОК) подходят молодым нерожавшим девушкам, для которых выскабливание – крайне нежелательный подход. КОК назначают при железистой и смешанной форме. Лечение длится от полугода до 12-24 месяцев. За это время менструальный цикл приобретает стабильность, регулируется выработка прогестерона, толщина эндометрия приходит в норму.
Препараты-антагонисты гонадотропина рилизинг-гормона снижают выработку эстрогенов и замедляют рост эндометрия. В результате происходит атрофия слизистой и уменьшается риск развития рака. Длительность лечения зависит от исходного состояния эндометрия, но в среднем это 5-10 недель.
Аналоги прогестерона синтетического происхождения. Искусственный гормон замедляет рост эндометрия. Нормализуется менструальная функция. Применяется при всех формах заболевания в течение 4-6 месяцев.

Гормональное лечение гиперплазии эндометрия матки в постменопаузе не всегда оправдано, поскольку детородная функция частично или полностью утрачена.

Полипы эндометрия (ПЭ) наиболее часто диагностируются в возрасте после 40 лет (Van Bogaert LJ. Clinicopathologic findings in endometrial polyps. Obstet Gynecol. 1988;71(5):771-3.). Распространенность у женщин в постменопаузе с аномальным маточным кровотечением (АМК) по данным различных литературных источников составляет 16-54% (Sant’Ana de Almeida EC, Nogueira AA, Candido dos Reis FJ, Zambelli Ramalho LN, Zucoloto S. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps and adjacent endometrium in postmenopausal women. Maturitas. 2004;49(3):229-33). Поздний возраст наступления менопаузы, гормональная терапия и применение тамоксифена относят к факторам риска развития ПЭ. Существуют данные о том, что длительный прием Тамоксифена, антагониста эстрогена, способен парадоксально действовать на эндометрий, частично потенциируя действие эстрогена и повышая частоту гиперпластических процессов эндометрия (Reslová T, Tosner J, Resl M, Kugler R, Vávrová I. Endometrial polyps. A clinical study of 245 cases. Arch Gynecol Obstet. 1999;262(3-4):133-9). В настоящее время нет единого мнения о патогенезе ПЭ у женщин в постменопаузе и влиянии тамоксифена на рецепторы к половым стероидам и процессы пролиферации и апоптоза в ПЭ.

Влияние тамоксифена на развитие полипов эндометрия у женщин в постменопаузе.

Immunohistochemical assessment of symptomatic postmenopausal endometrial polyps in tamoxifen users and nonusers

Полипы эндометрия (ПЭ) наиболее часто диагностируются в возрасте после 40 лет (Van Bogaert LJ. Clinicopathologic findings in endometrial polyps. Obstet Gynecol. 1988;71(5):771-3.). Распространенность у женщин в постменопаузе с аномальным маточным кровотечением (АМК) по данным различных литературных источников составляет 16-54% (Sant’Ana de Almeida EC, Nogueira AA, Candido dos Reis FJ, Zambelli Ramalho LN, Zucoloto S. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps and adjacent endometrium in postmenopausal women. Maturitas. 2004;49(3):229-33). Поздний возраст наступления менопаузы, гормональная терапия и применение тамоксифена относят к факторам риска развития ПЭ. Существуют данные о том, что длительный прием Тамоксифена, антагониста эстрогена, способен парадоксально действовать на эндометрий, частично потенциируя действие эстрогена и повышая частоту гиперпластических процессов эндометрия (Reslová T, Tosner J, Resl M, Kugler R, Vávrová I. Endometrial polyps. A clinical study of 245 cases. Arch Gynecol Obstet. 1999;262(3-4):133-9). В настоящее время нет единого мнения о патогенезе ПЭ у женщин в постменопаузе и влиянии тамоксифена на рецепторы к половым стероидам и процессы пролиферации и апоптоза в ПЭ.

В связи с этим группой ученых Бразилии проведено кросс-секционное исследование, целью которого стало изучение влияния тамоксифена на маркеры клеточной пролиферации и апоптоза (Ki-67 и Bcl-2) и эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ЭР, ПР) в ПЭ у женщин в постменопаузе с АМК. В исследование включено 46 женщин (47-86 лет) в постменопаузе, которым была выполнена гистерорезектоскопия и удаление ПЭ по поводу АМК. Группа 1- 14 женщин на фоне терапии тамоксифеном по поводу рака молочной железы в течение по крайней мере одного года; группа 2 – 32 женщины без терапии. С помощью иммуногистохимического исследования оценена экспрессия ЭР, ПР, Ki-67, Bcl-2 в образцах ПЭ. В ходе исследования анализ железистого компонента ПЭ продемонстрировал экспрессию ПР в 96,9% случаев в группе 2 и в 92,3% — в группе 1 (Р = 0,499). Экспрессия ЭР выявлена в 100% случаев в группе 2 и 92,3% в группе 1 (Р = 0,295). Экспрессия Ki-67 была обнаружена у 75% больных группы 1 и в 82,8% группы 2. В ПЭ всех исследуемых женщин выявлена экспрессия Bcl-2.

Несмотря на существующее мнение о влиянии тамоксифена на развитие гиперпластических процессов эндометрия, данное исследование показало отсутствие существенных различий в экспрессии ЭР и ПР в независимости от проводимой терапии тамоксифеном. Данным исследованием также не было выявлено различий в экспрессии Ki-67 и Bcl-2. Авторами сделано заключение, что положительная экспрессия Bcl-2 у всех исследуемых женщин обеих групп подтверждает теорию о том, что ведущим патогенетическим аспектом развития ПЭ является ингибирование апоптоза, а не активации клеточной пролиферации. В то время как у женщин в репродуктивном возрасте процессы апоптоза в функционально активном эндометрии связан с экспрессией стероидных рецепторов и изменяется в течение менструального цикла, у женщин в постменопаузе апоптоз, вероятно, не регулируется половыми гормонами.

Dibi RP, Zettler CG, Vanin CMM, Ribeiro RVP, Oliveira JM, Kremer TG, Borges J, Kato SK. Immunohistochemical assessment of symptomatic postmenopausal endometrial polyps in tamoxifen users and nonusers: a case control study. Sao Paulo Med J. 2020 Mar 23.

37. Wong AS, Lao TT, Cheung CW, et al. Reappraisal of endometrial thickness for the detection of endometrial cancer in postmenopausal bleeding: a retrospective cohort study. BJOG. 2016;123(3):439-446. doi: 10.1111/1471-0528.13342.

Обоснованные подходы к диагностике и лечению тамоксифен-индуцированных состояний эндометрия у больных раком молочной железы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Протасова Анна Эдуардовна, Солнцева Ирина Александровна, Цыпурдеева Анна Алексеевна, Семиглазова Татьяна Юрьевна, Стенина Марина Борисовна

В настоящее время тамоксифен является золотым стандартом в лечении гормонозависимого рака молочной железы снижает риск рецидива опухоли более чем на 40 %. Относящийся к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов, тамоксифен может вызывать изменения эндометрия у женщин разных возрастных групп, повышая риски гиперплазии и рака эндометрия в несколько раз. В клинической практике возникновение различных альтераций эндометрия на фоне терапии тамоксифеном часто приводит к необоснованной отмене препарата. Общность знаний онкологов, гинекологов и лучевых диагностов в вопросах оптимальных методов и критериев диагностики различных тамоксифен-индуцированных состояний эндометрия , а также при выборе оптимальной тактики лечения больных будет способствовать единому правильному подходу к ведению пациентов гормонозависимым раком молочной железы и сохранению терапии тамоксифеном в связи с его высокой эффективностью. (Для цитирования: Протасова А.Э., Солнцева И.А., Цыпурдеева А.А., и др. Обоснованные подходы к диагностике и лечению тамоксифен-индуцированных состояний эндометрия у больных раком молочной железы // Журнал акушерства и женских болезней. 2018. Т. 67. № 6. С. 69-78. doi: 10.17816/JOWD67669-78).

Substantiated approaches to the diagnosis and treatment of tamoxifen-induced endometrial conditions in patients with breast cancer

Currently, tamoxifen is the gold standard in the treatment of hormone receptor-positive breast cancer , which reduces recurrent tumor risk by more than 40%. Tamoxifen , which belongs to selective estrogen receptor modulators, can cause endometrial changes in women of different age groups and increase the risk of hyperplasia and endometrial cancer by several times. In clinical practice, the occurrence of various endometrial alterations during tamoxifen treatment often leads to groundless drug withdrawal. Oncology, gynecology and radiology community knowledge related to optimal methods and criteria for diagnosing different tamoxifen-induced endometrial conditions, as well as in choosing the optimal treatment tactics, will be instrumental in the unified and correct approach to managing patients with hormone receptor-positive breast cancer and maintaining tamoxifen therapy due to its high effectiveness. (For citation: Protasova AE, Solntseva IA, Tsypurdeyeva АА, et al. Substantiated approaches to the diagnosis and treatment of tamoxifen-induced endometrial conditions in patients with breast cancer . Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2018;67(6):69-78. doi: 10.17816/JOWD67669-78).

Текст научной работы на тему «Обоснованные подходы к диагностике и лечению тамоксифен-индуцированных состояний эндометрия у больных раком молочной железы»

УДК 618.19-006.6:618.145-006-007.61 DOI: 10.17816/J0WD67669-78

ОБОСНОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТАМОКСИФЕН-ИНДУЦИРОВАННЫХ СОСТОЯНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», Санкт-Петербург;

2 ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург;

3 ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург;

5 ФГБОУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург;

6 ФГБОУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродукции имени Д.О. Отта», Санкт-Петербург;

7 ФГБОУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Российской академии медицинских наук, Москва;

8 ФГБОУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

Для цитирования: Протасова А.Э., Солнцева И.А., Цыпурдеева А.А., и др. Обоснованные подходы к диагностике и лечению тамоксифен-индуцированных состояний эндометрия у больных раком молочной железы // Журнал акушерства и женских болезней. – 2018. – Т. 67. – № 6. – С. 69-78. doi: 10.17816/JOWD67669-78

Поступила: 03.10.2018 Одобрена: 21.11.2018 Принята: 05.12.2018

■ В настоящее время тамоксифен является золотым стандартом в лечении гормонозависимого рака молочной железы — снижает риск рецидива опухоли более чем на 40 %. Относящийся к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов, тамоксифен может вызывать изменения эндометрия у женщин разных возрастных групп, повышая риски гиперплазии и рака эндометрия в несколько раз. В клинической практике возникновение различных альтераций эндометрия на фоне терапии тамоксифеном часто приводит к необоснованной отмене препарата. Общность знаний онкологов, гинекологов и лучевых диагностов в вопросах оптимальных методов и критериев диагностики различных тамоксифен-индуцированных состояний эндометрия, а также при выборе оптимальной тактики лечения больных будет способствовать единому правильному подходу к ведению пациентов гормонозависимым раком молочной железы и сохранению терапии тамоксифеном в связи с его высокой эффективностью.

■ Ключевые слова: рак молочной железы; тамоксифен; эндометрий; рак эндометрия; гиперплазия эндометрия; полип эндометрия; трансвагинальное УЗИ.

SUBSTANTIATED APPROACHES TO THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF TAMOXIFEN-INDUCED ENDOMETRIAL CONDITIONS IN PATIENTS WITH BREAST CANCER

1 Saint-Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia;

2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia;

3 V.A. Almazov National Medical Research Center of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia;

Журнал акушерства и женских болезней 201 о Том 67 Выпуск 6 ISSN 1684-0461 (Print)

Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2018 Volume 67 Issue 6 ISSN 1683-9366 (Online)

5 N.N. Petrov National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Saint Petersburg, Russia;

6 The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott, Saint Petersburg, Russia;

7 N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia;

8 National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russia

For citation: Protasova AE, Solntseva IA, Tsypurdeyeva АА, et al. Substantiated approaches to the diagnosis and treatment of tamoxifen-induced endometrial conditions in patients with breast cancer. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2018;67(6):69-78. doi: 10.17816/JOWD67669-78

Received: October 3, 2018 Revised: November 21, 2018 Accepted: December 5, 2018

■ Currently, tamoxifen is the gold standard in the treatment of hormone receptor-positive breast cancer, which reduces recurrent tumor risk by more than 40%. Tamoxifen, which belongs to selective estrogen receptor modulators, can cause endometrial changes in women of different age groups and increase the risk of hyperplasia and endometrial cancer by several times. In clinical practice, the occurrence of various endometrial alterations during tamoxifen treatment often leads to groundless drug withdrawal. Oncology, gynecology and radiology community knowledge related to optimal methods and criteria for diagnosing different tamoxifen-induced endometrial conditions, as well as in choosing the optimal treatment tactics, will be instrumental in the unified and correct approach to managing patients with hormone receptor-positive breast cancer and maintaining tamoxifen therapy due to its high effectiveness.

■ Keywords: breast cancer; tamoxifen; endometrium; endometrial cancer; endometrial hyperplasia; endometrial polyp; transvaginal ultrasonography.

Рак молочной железы (РМЖ) относится к наиболее часто встречающимся злокачественным опухолям в мире и входит в первую пятерку причин смертности онкологических больных. В России в структуре онкологической заболеваемости женского населения РМЖ прочно удерживает первое место, составляя, по статистическим данным на 2018 г., 21,1 % [1, 2].

Более 80 % РМЖ представляют гормоноза-висимые формы заболевания, в комбинированную программу лечения которых включена гормональная терапия. Тамоксифен и ингибиторы ароматазы являются наиболее широко используемыми препаратами.

Тамоксифен относится к пероральным селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов и с адъювантной целью может назначаться на длительный период (5-10 лет). Показано, что при приеме тамоксифена в течение пяти лет снижается риск развития рецидива на 41 % и риск смерти на 34 %, однако более половины рецидивов и смертей от РМЖ происходят после завершения пятилетнего срока приема препарата. В исследованиях ATLAS и aTTom продемонстрировано преимущество продленной до 10 лет адъювантной гормонотерапии при метастастатическом поражении регионарных лимфатических узлов 4.

Наряду с несомненной пользой адъю-вантной терапии тамоксифеном его длительное применение может вызывать побочные

эффекты. Различные альтерации эндометрия на фоне терапии тамоксифеном, как правило, приводят к необоснованной отмене препарата. Осведомленность онкологов и гинекологов в данных вопросах необходима для правильной диагностики и выбора оптимальной тактики дальнейшего лечения больных.

Известно, что использование тамоксифена ассоциируется с повышенным риском развития гиперплазии, полипов, рака эндометрия (РЭ), а также саркомы матки 7. Риск развития РЭ на фоне приема тамоксифена зависит от возраста, дозы и продолжительности лечения и может различаться в 3-6 раз в различных подгруппах больных. Среди женщин старше 50 лет коэффициент риска развития РЭ на фоне приема тамоксифена составляет 5,33 (95 % ДИ 2,47-13,17), в то время как у пациенток моложе 49 лет — 1,42 (95 % ДИ 0,55-3,81) [31].

В основе механизма развития патологических состояний эндометрия лежит эстроге-ноподобное действие тамоксифена, которое может обусловливать избыточную пролиферацию стромального компонента и гиперплазию базального слоя эндометрия и, соответственно, увеличение его толщины. Также возможно увеличение размеров матки за счет роста лейомио-матозных узлов и очагов аденомиоза.

Тамоксифен-индуцированные альтерации эндометрия не относятся к истинной гиперплазии эндометрия, и их возникновение не

должно быть поводом для прекращения лечения антиэстрогенами, поскольку положительное влияние препарата в лечении пациентов РМЖ значительно превышает риск развития РЭ. К сожалению, до сих пор мы сталкиваемся с ситуациями, когда при утолщении эндометрия более 5 мм в постменопаузе по данным УЗИ пациентки подвергаются раздельному диагностическому выскабливанию полости матки и цервикального канала как «наиболее углубленному методу обследования». В этих условиях крайне важным становится внедрение высокочувствительной и специфичной диагностики состояния эндометрия на фоне лечения тамоксифеном и знание стандартов обследования и лечения больных в случае обнаружения изменений эндометрия.

При трансвагинальном УЗИ эстрогенопо-добное действие тамоксифена (развитие ки-стозной атрофии эндометрия) проявляется увеличением толщины эндометрия за счет стромальной пролиферации, возникновением субэндометриальных кист, неровностью границы эндометрий/миометрий, эндометрий приобретает вид «пчелиных сот» (рис. 1) [18, 19].

У половины пациенток, принимающих та-моксифен, толщина эндометрия превышает 8 мм и может увеличиваться в среднем на 0,75 мм в год, достигая после 5 лет приема препарата 12 мм (от 6 до 21 мм). После прекращения гормонотерапии тамоксифеном толщина эндометрия уменьшается в среднем на 1,27 мм в год [20].

Согласно консенсусу ESMO-ESGO-ESTRO у женщин в постменопаузе толщина эндометрия до 11 мм при отсутствии кровянистых выделений из половых путей считается допустимой и не требует дополнительного обследо-

13ИНИ1 Пациентка Н., постменопауза 9 лет. Прием тамоксифена 3 — года 5 месяцев. Толщина эндометрия — 10 мм. Структура эндометрия — гиперэхо-генная, с щелевидными кистозными включениями. Эндометрий — аваскулярный. Визуализируются суб-эндометриальные кисты. Граница эндометрий/миометрий — нечеткая (кистозная атрофия эндометрия) Fig. 1. Patient N., 9 years postmenopausal, after 3 years 5 months of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness = 10 mm. The structure of the endometrium is hyperechogenic, with slit-like inclusion cysts. Endometrial tissue is avascular. Subendometrial cysts are visualized. The endometrial-myometrial border is blurred (cystic endometrial atrophy)

вания 21. Риск развития РЭ при толщине эндометрия > 11 мм составляет 7 %, а при толщине < 11 мм — 0,002 % [24].

Помимо толщины эндометрия с помощью УЗИ необходимо оценить и отразить в протоколе исследования структуру, васкуляриза-цию, жесткость и наличие жидкости в полости матки. В случае тамоксифен-индуцированных изменений эндометрий аваскулярный, мягкий в режиме соноэластографии, жидкость в полости матки отсутствует (рис. 2). Из-за развития тамоксифен-индуцированной стромальной гиперплазии эндометрия корреляция между

13ЯВ1И1 Пациентка В. Постменопауза 5 лет. Прием тамоксифена — 3 года 8 месяцев. Толщина эндометрия — 10 мм. При ЦДК — эндометрий аваскулярный. При эластографии — второй (мягкий) тип эластичности. Кистоз-ная атрофия эндометрия

Fig. 2. Patient V., 5 years postmenopausal, after 3 years 8 months of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness = 10 mm. Endometrial tissue is avascular (colour Doppler imaging) and soft (elastography). Cystic endometrial atrophy

толщиной эндометрия и его патологическими изменениями у бессимптомных пациенток низкая, вследствие чего скрининговое вагинальное УЗИ и/или биопсия эндометрия не рекомендуются 26. Перед началом терапии тамокси-феном целесоообразно выполнение трансвагинального УЗИ органов малого таза, так как пациентки с исходной патологией эндометрия имеют больший риск развития тамоксифен-ин-дуцированного РЭ.

Современные клинические рекомендации ACOG предлагают разделять пациенток пост-менопаузального возраста на две группы риска (низкого и высокого) по результатам исследования эндометрия до начала терапии тамокси-феном. Однако даже в группе высокого риска у бессимптомных пациенток не рекомендовано проведение рутинного исследования эндометрия в связи с необходимостью инвазивной диагностической процедуры, которая может привести к серьезным осложнениям (болевой синдром, эндометрит, перфорация матки) и неэффективна при ранней диагностике РЭ 30.

Если методом УЗИ выявлены увеличение толщины эндометрия > 11 мм, усиление васку-ляризации, неоднородность структуры, наличие жидкости в полости матки у бессимптомных больных, необходимо отразить данные признаки в протоколе и согласовать с онкологом дальнейший объем обследования пациентки (рис. 3). На первом этапе в этих случаях показана аспирационная биопсия эндометрия. При цитологических признаках гиперплазии эндометрия без атипии (независимо от возраста больных) показаний для гистероскопии с биопсией и/или с фракционированным кю-

15ИВ131 Пациентка К. Постменопауза 8 лет. Прием та-моксифена — 5 лет. Увеличение толщины эндометрия до 18 мм

Fig. 3. Patient K., 8 years postmenopausal, after 5 years of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness is increased to 18 mm

ретажем нет. Целесообразно продолжить терапию тамоксифеном и проводить динамическое УЗИ-наблюдение.

Цитологическая картина гиперплазии эндометрия с признаками клеточной атипии в репродуктивном возрасте достаточна для диагностики и требует терапии согласно рекомендациям гинекологических экспертных организаций. При отсутствии эффекта от консервативной терапии необходимо рассмотреть вопрос о хирургическом лечении в объеме экстирпации матки с маточными трубами. Решение вопроса о сохранении яичников больным РМЖ принимается индивидуально, в зависимости от состояния яичников, возраста, мутации генов БЯСЛ 1, 2, молекулярного подтипа РМЖ, других значимых прогностических факторов. В постменопаузальном периоде в случаях атипической гиперплазии эндометрия предпочтение отдают лапароскопической пангистерэктомии. После хирургического лечения атипической гиперплазии эндометрия необходимо продолжить терапию тамоксифеном с адъювантной или паллиативной целью, а не менять ее на терапию препаратами других гормональных групп [31].

Все женщины, принимающие тамоксифен, должны быть информированы о риске развития патологии эндометрия и необходимости незамедлительно сообщать врачу о любых вагинальных кровотечениях в постменопаузальном периоде. Пациентки в постменопаузе требуют тщательного мониторирования симптомов гиперплазии и РЭ. Пациенткам в пременопаузе, принимающим тамоксифен, в связи с отсутствием повышенного риска развития РЭ нет необходимости в дополнительных обследованиях между рутинными гинекологическими осмотрами [32].

У пациенток с вагинальным кровотечением в постменопаузе частота гиперплазии эндометрия составляет 15 %, а РЭ — 10 %. Исследование по изучению распространенности РЭ у 50 больных РМЖ на фоне тамоксифена (30-75 лет) показало, что среди всех пациенток первично-множественным метахронным РМЖ и РЭ основной жалобой являлось кровотечение из половых путей в постменопаузе.

В пременопаузальном периоде (от менархе до менопаузы) подходы к диагностике и лечению патологии эндометрия стандартные (такие же, как и без приема тамоксифена).

По рекомендациям ACOG 2018 г. современный клинический подход к ведению пациенток

с кровотечением в постменопаузе подразумевает на первом этапе выполнение трансвагинального УЗИ, а затем — биопсии эндометрия, независимо от его толщины. Несмотря на то что отрицательная прогностическая значимость показателя толщины эндометрия < 4 мм в отношении РЭ составляет более 99 %, некоторые формы РЭ (папиллярный, серозный, муциноз-ный, светлоклеточный) могут развиться при толщине эндометрия менее 3 мм, что требует обязательного гистологического исследования 34. В том случае если по результатам биопсии эндометрия не получено данных за наличие гиперплазии или РЭ, при продолжении кровянистых выделений показано дальнейшее обследование — гистероскопия с фракционированным кюретажем.

В ситуациях, когда по результатам УЗИ не удается убедительно визуализировать область эндометрия в виде тонкого линейного эхо или есть технические ограничения визуализации из-за ожирения, сопутствующих лейомиомы, аденомиоза, постхирургических изменений, показано проведение соногистероскопии [38].

При трансвагинальном УЗИ эндометриаль-ная карцинома может иметь вид полипа, гиперплазии эндометрия или неоднородного образования в просвете неравномерно расширенной полости матки (рис. 4). В случае инвазии в мио-метрий в дополнение к увеличению толщины эндометрия его граница становится нечеткой [39, 40].

Предоперационное диагностическое исследование должно включать степень инвазии опухоли в миометрий, оценку распространения на шейку матки, оценку регионарных лимфоузлов, а также признаков инвазии в окружающие ткани [41, 42]. Диагностическая точность трансвагинального УЗИ при определении степени инвазии опухоли в миометрий не превышает 69-73 %, то есть роль его в дооперационном стадировании опухоли эндометрия ограничена [43, 44]. МРТ с контрастным усилением обладает более высокой диагностической точностью при оценке степени инвазии опухоли в миометрий и распространении ее на шейку матки 46. Методом выбора для оценки распространения РЭ на шейку матки является МРТ органов малого таза с динамическим контрастным усилением, чувствительность, специфичность и точность которого приближаются к 100 % [50].

Своевременное обращение и полноценное обследование (гистероскопия, фракциониро-

1РИВИ4И Постменопауза 5 лет. Кровянистые выделения из половых путей. Прием тамоксифена 5 лет. Увеличение толщины эндометрия до 39 мм. Инвазия в миометрий. Морфологически — рак эндометрия

Fig. 4. 5 years postmenopausal, after 5 years of Tamoxifen therapy. Bleeding from the genital tract. Endometrial thickness is increased to 39 mm. Invasion of the myometrium. Endometrial cancer (morphology study)

ванный кюретаж или биопсия новообразования эндометрия и выскабливание церви-кального канала) в 85 % случаев позволяют диагностировать РЭ на I—II стадиях распространенности опухолевого процесса, при которых после радикального хирургического или комбинированного лечения (операция + лучевая терапия) наблюдаются высокие показатели выживаемости. Основной метод лечения больных РЭ — хирургический. После радикальной операции дальнейший прием тамоксифена не увеличивает риск развития рецидива РЭ и не приводит к снижению показателей выживаемости.

Самой частой патологией эндометрия у пациенток в постменопаузе на фоне приема та-моксифена являются полипы, которые встречаются в 8-36 % случаев [51]. Частота РЭ в полипе не превышает 2-3 % [52]. Факторами риска развития РЭ в полипе выступают ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет и размеры полипа более 15 мм. Типичный (доброкачественный) полип эндометрия выглядит при УЗИ как гиперэхогенное образование с четкими контурами в просвете полости матки, окруженное тонким гиперэхогенным хало. Тамоксифен-индуцированные полипы отличаются более крупными размерами, широким основанием и кистозными включениями в структуре, напоминая «пчелиные соты» (рис. 5). Иногда полип может выглядеть неспецифично, как участок утолщения эндометрия.

В диагностике полипов чувствительность УЗИ составляет от 19 до 96 %, специфичность находится в пределах 53-100 %. Применение

ПИНИЯ Тамоксифен 5 лет. В полости матки — овальное гиперэхогенное образование с четкими контурами, тонким хало и питающим сосудом в области основания по передней стенке (полип) Fig. 5. After 5 years of Tamoxifen therapy. In the uterine cavity, an oval shaped hyperechoic lesion with clear contours, a thin halo and a feeding vessel within the base along its front wall (endometrial polyp) is visualized

цветного доплеровского картирования позволяет определить патогномоничный признак полипа эндометрия — питающий сосуд, что повышает чувствительность до 97 %, а специфичность — до 94-95 %. Применение SD-реконструкции дает незначительное улучшение диагностики полипов эндометрия в сравнении с 2D УЗИ и повышает чувствительность до 100 % и специфичность до 71-99 % [53].

В сомнительных случаях у пациенток с увеличением толщины эндометрия перед решением вопроса о целесообразности гистероскопии и резектоскопии выполняют соногистероско-пию для лучшей визуализации полости матки

и повышения чувствительности УЗИ-методики (рис. 6) [54, 55].

При выявлении тамоксифен-индуцирован-ных полипов эндометрия следует придерживаться общих рекомендаций. Согласно рекомендациям общества минимальной инвазивной гинекологии 2012 г. оправдана и общепринята следующая тактика:

1) при полипах небольших размеров и отсутствии симптомов возможно динамическое наблюдение (уровень доказательности А);

2) медикаментозное лечение полипов эндометрия не рекомендовано в связи с неэффективностью, отсутствием лекарственных препаратов и методик (уровень доказательности В);

3) гистероскопическая полипэктомия является стандартом лечения полипов эндометрия (уровень доказательности В);

4) различные методы гистерорезектоскопии равноэффективны в отношении отдаленных результатов (уровень доказательности С);

5) удаление полипа в постменопаузе показано при наличии симптомов (кровянистые выделения из половых путей) с целью гистологической оценки (уровень доказательности В);

6) в любом возрасте расширение объема операции до гистерэктомии не рекомендовано в связи с отсутствием показаний, более высоких прогнозируемых осложнений (непосредственных и отдаленных), большей стоимостью лечения (уровень доказательности С) [56].

ПИЯСТ Пациентка Д., 67 лет. Прием тамоксифена 2 года 6 месяцев: а — при УЗИ толщина эндометрия 12 мм. Структура эндометрия — в виде пчелиных сот. В режиме ЦДК определяется одиночный сосуд; b — при со-ногистероскопии выявляется полип эндометрия по задней стенке полости матки, с кистозными включениями в структуре, на широком основании, размером 15 х 12 мм

Fig. 6. Patient D. aged 67 years, after 2 years 6 months of Tamoxifen therapy. Endometrial thickness = 12 mm. Endometrial tissue has a "honeycomb" appearance. A single vessel is visualized (color Doppler mapping) (a). A broad-based endometrial polyp with inclusion cysts, measuring 15 х 12 mm, is visualized along the posterior wall of the uterus (sonohysteroscopy) (b)

I Журнал акушерства и женских болезней Том Выпуск ISSN 1684-0461 (Print)

Journal of Obstetrics and Women's Diseases 2018 Volume 67 Issue 6 ISSN 1683-9366 (Online)

После гистероскопического удаления полипа эндометрия при отсутствии признаков злокачественности по данным гистологического исследования следует продолжить терапию тамоксифеном и дальнейшее наблюдение.

Риск развития РЭ на фоне длительного приема тамоксифена возрастает лишь в группах женщин в постменопаузе (старше 50 лет). Пациентки, принимающие тамоксифен, должны быть информированы о риске развития патологии эндометрия и необходимости незамедлительно сообщать лечащему врачу о любом вагинальном кровотечении в постмено-паузальном периоде.

У бессимптомных женщин со средним риском развития РЭ вагинальное УЗИ и/или биопсия эндометрия не рекомендуются.

Тамоксифен вызывает стромальные изменения эндометрия, что при УЗИ выглядит как его утолщение.

Перед началом применения тамоксифена целесообразно гинекологическое и ультразвуковое обследование пациенток.

Возникновение тамоксифен-индуцирован-ных альтераций эндометрия, в том числе гиперпластических процессов без атипии, не должно быть поводом для прекращения лечения антиэстрогенами, поскольку положительное влияние препарата на течение РМЖ значительно превышает риск развития РЭ.

Любые патологические состояния, подозрительные в отношении РЭ, требуют своевременной диагностики.

Кровянистые выделения из половых путей в постменопаузе требуют на первом этапе выполнения трансвагинального УЗИ и биопсии эндометрия. При отсутствии данных за наличие гиперплазии или РЭ и продолжении кровянистых выделений показана гистероскопия с фракционированным кюретажем.

Рутинное выполнение УЗИ и биопсии эндометрия (диагностическое выскабливание) в отсутствие жалоб не рекомендуются.

А.Э. Протасова — сбор материала, анализ полученных результатов, написание текста.

И.А. Солнцева — написание текста, подготовка иллюстраций.

М.Б. Стенина — научное консультирование. С.В. Юренева — научное консультирование. О.В. Якушевская — научное консультирование.

1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна,

B.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М., 2018. [Zlokachest-vennye novoobrazovaniya v Rossii v 2017 godu (zabole-vaemost' i smertnost'). Ed by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow; 2018. (In Russ.)]

2. Cancer.org [Internet]. Cancer Facts and Figures 2018: American Cancer Society [cited 27.04.18]. Available from: https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/ all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2018.html.

3. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-816. doi: 10.1016/s0140-6736(12)61963-1.

4. Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014;123(6):1394-1397. doi: 10.1097/01. A0G.0000450757.18294.cf.

5. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;86(7):527-537. doi: 10.1093/jnci/86.7.527.

6. Cancer.org [Internet]. What are the Risk Factors for Endometrial Cancer? American Cancer Society: Detailed Guide: Endometrial Cancer Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2005 [cited 06.04.2018]. Available from: https://www. cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2018.html.

7. Colombo N, Preti E, Landoni F, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 6:vi33-38. doi: 10.1093/annonc/mdt353.

8. Silverberg SG, Kurman RJ, Nogales FF Jr, et al. Tumours of the uterine corpus: Epithelial tumours and related lesions. In: WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. Ed by R.J. Kurman, M.L. Carcangiu, C.S. Herrington, R.H. Young. 4th ed. Geneva: WHO Press; 2014. P. 222-257.

9. Sismondi P, Biglia N, Volpi E, et al. Tamoxifen and endometrial cancer. Ann N YAcad Sci. 1994;734:310-321.

10. Bissett D, Davis JA, George WD. Gynaecological monitoring during tamoxifen therapy. Lancet. 1994;344(8932):1244. doi: 10.1016/S0140-6736(94)90747-1.

Senkus E, Kyriakides S, Ohno S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015;26 Suppl 5:v8-30. doi: 10.1093/annonc/mdv298.

Munro MG, Southern California Permanente Medical Group's Abnormal Uterine Bleeding Working G. Investigation of women with postmenopausal uterine bleeding: clinical practice recommendations. Perm J. 2014;18(1):55-70. doi: 10.7812/TPP/13-072.

Fornander T, Rutqvist LE, Cedermark B, et al. Adjuvant tamoxifen in early breast cancer: occurrence of new primary cancers. Lancet. 1989;1(8630):117-120. doi: 10.1016/ S0140-6736(89)91141-0.

Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371-1388. doi: 10.1093/jnci/90.18.1371. Curtis RE, Boice JD, Jr, Shriner DA, et al. Second cancers after adjuvant tamoxifen therapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1996;88(12):832-834. doi: 10.1093/jnci/88.12.832. Rutqvist LE, Johansson H, Signomklao T, et al. Adjuvant Tamoxifen Therapy for Early Stage Breast Cancer and Second Primary Malignancies. J Natl Cancer Inst. 1995;87(9):645-651. doi: 10.1093/jnci/87.9.645.

Barakat RR, Gilewski TA, Almadrones L, et al. Effect of adjuvant tamoxifen on the endometrium in women with breast cancer: a prospective study using office endometrial biopsy. J Clin Oncol. 2000;18(20):3459-3463. doi: 10.1200/ JCO.2000.18.20.3459.

Sadro CT. Imaging the Endometrium: A Pictorial Essay. Can Assoc Radiol J. 2016;67(3):254-262. doi: 10.1016/j. carj.2015.09.012.

Hann LE, Giess CS, Bach AM, et al. Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. AJR Am J Roentgenol. 1997;168(3):657-661. doi: 10.2214/ajr.168.3.9057510. Fishman M, Boda M, Sheiner E, et al. Changes in the sono-graphic appearance of the uterus after discontinuation of tamoxifen therapy. J Ultrasound Med. 2006;25(4):469-473. doi: 10.7863/jum.2006.25.4.469.

Wolfman W, Leyland N, Heywood M, et al. Asymptomatic endometrial thickening. J Obstet Gynaecol Can. 2010;32(10):990-999. doi: 10.1016/S1701-2163(16)34690-4.

Colombo N, Creutzberg C, Amant F, et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2016;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484.

Society and College of Radiographers and British Medical Ultrasound Society. Guidelines For Professional Ultrasound Practice. London; 2015.

Goldstein RB, Bree RL, Benson CB, et al. Evaluation of the woman with postmenopausal bleeding: Society of Radiologists in Ultrasound-Sponsored Consensus Conference

statement. J Ultrasound Med. 2001;20(10):1025-1036. doi: 10.7863/jum.2001.20.10.1025.

25. Bertelli G, Venturini M, Del Mastro L, et al. Tamoxifen and the endometrium: findings of pelvic ultrasound examination and endometrial biopsy in asymptomatic breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 1998;47(1):41-46. doi:10.1023/A:100582011.

26. Fung MF, Reid A, Faught W, et al. Prospective longitudinal study of ultrasound screening for endometrial abnormalities in women with breast cancer receiving tamoxifen. Gynecol Oncol. 2003;91(1):154-159. doi: 10.1016/S0090-8258(03)00441-4Get

27. Love CD, Muir BB, Scrimgeour JB, et al. Investigation of en-dometrial abnormalities in asymptomatic women treated with tamoxifen and an evaluation of the role of endome-trial screening. J Clin Oncol. 1999;17(7):2050-2054. doi: 10.1200/JC0.1999.17.7.2050.

28. Berliere M, Radikov G, Galant C, et al. Identification of women at high risk of developing endometrial cancer on tamoxifen. Eur J Cancer. 2000;36:35-36. doi: 10.1016/ s0959-8049(00)00217-3.

29. Garuti G, Cellani F, Centinaio G, et al. Baseline endo-metrial assessment before tamoxifen for breast cancer in asymptomatic menopausal women. Gynecol Oncol. 2005;98(1):63-67. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.03.036.

30. American College of 0bstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice. AC0G committee opinion. No. 336: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2006;107(6):1475-1478.

31. Royal College of 0bstetricians and Gynaecoloists. Management of endometrial hyperplasia. Green-top Guidline No. 67 RCOG/BSGE Joint Guidline. London; 2016.

32. Uptodate.com. Conzen SD. Managing the side effects of tamoxifen [cited 19 Nov 2018]. Available from: https:// www.uptodate.com/contents/managing-the-side-effects-of-tamoxifen.

33. Timmermans A, Opmeer BC, Khan KS, et al. Endometrial thickness measurement for detecting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010;116(1):160-167. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181e3e7e8.

34. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding — a Nordic multicenter study. Am J Obstet Gynecol. 1995;172(5):1488-1494.doi: 10.1016/0002-9378(95)90483-2.

35. Ferrazzi E, Torri V, Trio D, et al. Sonographic endome-trial thickness: a useful test to predict atrophy in patients with postmenopausal bleeding. An Italian multicenter study. Ultrasound Obstet Gynecol. 1996;7(5):315-321. doi: 10.1046/j.1469-0705.1996.07050315.x.

36. Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S. Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic

measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(2):401-408. doi:10.1067/mob.2003.154.

37. Wong AS, Lao TT, Cheung CW, et al. Reappraisal of endometrial thickness for the detection of endometrial cancer in postmenopausal bleeding: a retrospective cohort study. BJOG. 2016;123(3):439-446. doi: 10.1111/1471-0528.13342.

38. ACOG Committee Opinion No. 734: The Role of Transvaginal Ultrasonography in Evaluating the Endometrium of Women with Postmenopausal Bleeding. Obstet Gynecol. 2018;131(5):e124-e129. doi: 10.1097/A0G.0000000000002631.

39. Sahdev A. Imaging the endometrium in postmenopausal bleeding. BMJ. 2007;334(7594):635-636. doi: 10.1136/ bmj.39126.628924.BE.

40. Goldstein RB, Bree RL, Benson CB, et al. Evaluation of the woman with postmenopausal bleeding: Society of Radiologists in Ultrasound-Sponsored Consensus Conference statement. J Ultrasound Med. 2001;20(10):1025-1036. doi: 10.7863/jum.2001.20.10.1025.

41. Arko D, Takac I. High frequency transvaginal ultrasonogra-phy in preoperative assessment of myometrial invasion in endometrial cancer. J Ultrasound Med. 2000;19(9):639-643. doi: 10.7863/jum.2000.19.9.639.

42. Savelli L, Ceccarini M, Ludovisi M, et al. Preoperative local staging of endometrial cancer: transvaginal sonography vs. magnetic resonance imaging. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;31(5):560-566. doi: 10.1002/uog.5295.

43. Kanat-Pektas M, Gungor T, Mollamahmutoglu L. The evaluation of endometrial tumors by transvaginal and Doppler ultrasonography. Arch Gynecol Obstet. 2008;277(6):495-499. doi: 10.1007/s00404-007-0517-z.

44. Acsearch.acr.org [Internet]. Pretreatment Evaluation and Follow-Up of Endometrial Cancer. American College of Radiology ACR Appropriateness Criteria® [cited 2018 Nov 11]. Available from: https://acsearch.acr.org/ docs/69459/Narrative/.

45. Kim SH, Kim HD, Song YS, et al. Detection of deep myo-metrial invasion in endometrial carcinoma: comparison of transvaginal ultrasound, CT, and MRI. J Comput Assist To-mogr. 1995;19(5):766-772.

46. Yamashita Y, Mizutani H, Torashima M, et al. Assessment of myometrial invasion by endometrial carcinoma: transvaginal sonography vs contrast-enhanced MR imaging.

AJR Am J Roentgenol. 1993;161(3):595-599. doi: 10.2214/ ajr.161.3.8352114.

47. DelMaschio A, Vanzulli A, Sironi S, et al. Estimating the depth of myometrial involvement by endometrial carcinoma: efficacy of transvaginal sonography vs MR imaging. AJR Am J Roentgenol. 1993;160(3):533-538. doi: 10.2214/ ajr.160.3.8430547.

48. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK, et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analy-sis. Radiology. 1999;212(3):711-718. doi: 10.1148/ radiology.212.3.r99au29711.

49. Sala E, Crawford R, Senior E, et al. Added value of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging in predicting advanced stage disease in patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2009;19(1):141-146. doi: 10.1111/IGC.0b013e3181995fd9.

50. Haldorsen IS, Salvesen HB. Staging of endometrial carcinomas with MRI using traditional and novel MRI techniques. Clin Radiol. 2012;67(1):2-12. doi: 10.1016/j.crad.2011.02.018.

51. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol. 2004;94(2):256-266. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.03.048.

52. Costa-Paiva L, Godoy CE, Jr., Antunes A, Jr, et al. Risk of malignancy in endometrial polyps in premenopausal and postmenopausal women according to clinicopathologic characteristics. Menopause. 2011;18(12):1278-1282. doi: 10.1097/gme.0b013e31821e23a1.

53. La Torre R, De Felice C, De Angelis C, et al. Transvaginal so-nographic evaluation of endometrial polyps: a comparison with two dimensional and three dimensional contrast so-nography. Clin Exp Obstet Gynecol. 1999;26(3-4):171-173.

54. El Sheikh H, Atwa K, Sammour MA. Sonohysterography for evaluation of endometrial abnormalities associated with tamoxifen therapy for breast cancer. Egypt J Radiol Nucl Med. 2013;44(4):953-958. doi: 10.1016/j.ejrnm.2013.07.001.

55. Tepper R, Beyth Y, Altaras MM, et al. Value of Sonohysterography in Asymptomatic Postmenopausal Tamoxifen-Treated Patients. Gynecologic Oncology. 1997;64(3):386-391. doi: 10.1006/gyno.1996.4568.

56. American Association of Gynecologic L. AAGL practice report: practice guidelines for the diagnosis and management of endometrial polyps. J Minim Invasive Gynecol. 2012;19(1):3-10. doi: 10.1016/j.jmig.2011.09.003.

■ Информация об авторах (Information about the authors) _

Анна Эдуардовна Протасова — д-р мед. наук, профессор кафедры онкологии медицинского факультета. ФГБОУ ВО «СПбГУ», Санкт-Петербург; профессор кафедры акушерства и гинекологии. ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург; профессор кафедры онкологии. ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург; заведующая отделением онкологии. ООО «АВА-ПЕТЕР». Е-mail: [email protected].

Anna E. Protasova — MD, PhD, DSci (Medicine), Professor. The Department of Oncology, Medical Faculty, Saint-Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia; Professor. The Department of Obstetrics and Gynecology, V.A. Almazov NMRC, Saint Petersburg, Russia; Professor. The Department of Oncology, North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia; the Head of the Department of Oncology. AVA-PETER Ltd, Saint Petersburg, Russia. Е-mail: [email protected].

Ирина Александровна Солнцева —канд. мед наук, доцент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии. ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург.

Анна Алексеевна Цыпурдеева — канд. мед наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета. ФГБОУ ВО «СПбГУ», Санкт-Петербург; заведующая гинекологическим отделением с операционным блоком. ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург; врач акушер-гинеколог, врач-онколог. ООО «АВА-ПЕТЕР». E-mail: [email protected].

Татьяна Юрьевна Семиглазова — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник, заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, заведующая отделением реабилитации. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург.

Марина Борисовна Стенина — д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва.

Светлана Владимировна Юренева — д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии. ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинато-логии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва. Оксана Владимировна Якушевская — канд. мед. наук, научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии. ФГБУ «НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва.

Другие статьи из блога:

Источники и связанные статьи: