Лимфоваскулярная инвазия при раке шейки матки

Инвазия лимфоваскулярного пространства (ИЛВП) является известным прогностическим фактором при раке эндометрия. Однако ИЛВП в качестве определяющего фактора эффективности лечения в полной мере не была освещена.

Лимфоваскулярная инвазия при раке эндометрия: прогностическое значение и влияние на применение адъювантной лучевой терапии

Инвазия лимфоваскулярного пространства (ИЛВП) является известным прогностическим фактором при раке эндометрия. Однако ИЛВП в качестве определяющего фактора эффективности лечения в полной мере не была освещена.

Получены данные из Национальной онкологической базы данных по раку эндометрия за период с 2004 по 2012 г.г. Для оценки влияния ИЛВП на общую выживаемость (ОВ) был проведен одномерный и многомерный анализ. Анализ выживаемости проводили с использованием логарифмического рангового анализа и анализа Каплан-Мейера. Проанализирована разница в ОВ при использовании наружной лучевой терапии (НЛТ) и вагинальной брахитерапии (ВБТ) у ИЛВП-позитивных пациенток и выполнено сравнение оценки склонности.

В общей сложности данные 32150 пациенток со средней продолжительностью наблюдения 30 месяцев с I-III стадией рака эндометрия (после хирургического стадирования) были доступны для анализа. Двадцать девять процентов были ИЛВП-позитивными. ИЛВП-позитивные пациентки получали адъювантную лучевую терапию (аЛТ) чаще, чем ИЛВП-негативные (57% по сравнению с 37%). При многомерном анализе ИЛВП (отношение шансов 1,94; р<0,01) была связана с более высоким риском смерти. аЛТ улучшила ОВ для ИЛВП-негативных пациенток (87% без аЛТ, 90% с аЛТ; р=0,006). аЛТ была особенно эффективна у ИЛВП-позитивных пациенток: все стадии рака у ИЛВП-позитивных пациенток были связаны с увеличением ОВ (р<0,01), тогда как среди ИЛВП-негативных пациенток только больные с III стадией получали преимущества при использовании аЛТ (р<0,01). После сравнения оценки склонности не было выявлено разницы ОВ при использовании НЛТ и ВБТ среди ИЛВП-позитивных пациенток (отношение шансов 1,15; р=0,44).

ИЛВП является независимым прогностическим фактором при «локальной» карциноме эндометрия. аЛТ была эффективна при всех стадиях у ИЛВП-позитивных пациенток и только при III стадии у ИЛВП-негативных пациенток. Среди ИЛВП-позитивных пациенток мы не обнаружили разницы в ОВ при получении адъювантной НЛТ и ВБТ.

Lymphovascular Invasion in Endometrial Cancer: Prognostic Value and Implications on Adjuvant Radiation Therapy Use.

При лучевой терапии могут возникать, в том числе, следующие осложнения: кольпит, цистит, проктит, диспареуния, свищи (влагалище – мочевой пузырь, влагалище – прямая кишка) и потеря функции яичников.

Рак шейки матки: стадии и прогнозы

Благодаря программе раннего выявления онкологических заболеваний частота заболеваемости раком шейки матки снижается. Каждая женщина в возрасте старше 20 лет один раз в год может воспользоваться данной программой, которая включает в себя различные обследования.

В случае наличия подозрения на злокачественное заболевание необходимо предпринять дальнейшие шаги по диагностике и разработать план лечения, который адаптирован для каждой конкретной пациентки. Благодаря этой статье Вы узнаете, как можно безопасно диагностировать рак шейки матки и предпринять правильные шаги относительно терапии. .

Анамнез и клиническая картина при раке шейки матки:

при сборе анамнеза речь идет о том, чтобы узнать у пациентки о симптомах. Так как предшествующие и ранние стадии рака шейки матки, как правило, протекают бессимптомно, в большинстве случаев они обнаруживаются случайно.

Карциномы на поздних стадиях, напротив, в 90 % случаев проявляются в виде контактных кровотечений, лимфедемы нижних конечностей, стеноза мочеточников, симптомов непроходимости кишечника или болей в спине.

Гинекологическое обследование при раке шейки матки

Каждая женщина в возрасте после 20 лет 1 раз в год может воспользоваться услугами программы раннего распознавания рака (скрининговое исследование) в рамках законодательного медицинского страхования, которая включает в себя обследование при помощи гинекологического зеркала для оценки атипий эпителия на поверхности влагалищной части шейки матки или в цервикальном канале, а также цитологическую диагностику мазка.

При этом берутся мазки из эндоцервикса и эктоцервикса, а затем, после окрашивания по методу Папаниколау (“ПАП-мазок”), проводится их микроскопическое исследование.

Дополнительно может быть проведена колоноскопия, при которой влагалищная часть шейки матки осматривается при помощи колоноскопа с увеличением в 6-40 раз. В качестве дополнения в ходе исследования на влагалищную часть шейки матки может быть нанесена уксусная кислота или йодный раствор люголя (йодная проба по Шиллеру).

При проведении такой пробы в нормальных случаях эпителий окрашивается в коричневый цвет, а атипично измененный эпителий остается светлым. .

Следующие обнаруженные отклонения от нормы указывают на имеющиеся атипии:

Метод диагностики/Обнаруженные отклонения

Цитологический мазок / Изменение ядра (например, полиморфные, многоядерные), изменения плазмы, смещение соотношения ядро-плазма в пользу размера ядра

Колоноскопия / Ацетобелый эпителий, мозаичность, крапинки, кровоточащая узелковая поверхность влагалищной шейки матки, язва, экзофитная / эндофитная опухоль

Дополнительные методы обследования при раке шейки матки:

• диагностика на вирус папилломы человека (ВПЧ);
• при помощи исследования ПЦР можно обнаружить инфекцию ВПЧ. Так как в 98% инвазивных карцином обнаруживается вирус папилломы человека, то отрицательный результат анализа практически полностью исключает опасность развития онкологического заболевания.

Однако положительный результат теста указывает лишь на потенциальный риск заболевания. Таким образом, диагностика ВПЧ подходит в качестве дополнительного обследования при обнаружении подозрительных изменений, однако не является самостоятельным методом скрининга.

При обнаружении подозрительных изменений необходимо подтвердить их в рамках гистологического исследования:

• для этого берется ткань из подозрительных участков;
  забор ткани может осуществляться в рамках прицельной биопсии под колоноскопическим контролем или в ходе
• цервикального выскабливания;
• конизация: в этом случае патологическая ткань, которую может содержать как эндоцервикс, так и экзоцервикс, удаляется либо при помощи скальпеля (ножевая конизация) либо с использованием электрической петли (петлевая конизация, петлевая электроэксцизия шейки матки (LEEP));
• по причине типичной локализации опухоли (половозрелые женщины: поверхность влагалищной части шейки матки, женщины старшего возраста: цервикальный канал) удаленный конус у женщин в возрасте перед менопаузой должен быть плоским, а у женщин в возрасте после менопаузы – высоким, с узким основанием.

Недостатком данного метода является опасность возникновения кровотечений или отсроченных осложнений, таких как стеноз и недостаточность шейки матки.

Определение стадии заболевания перед лечением

В качестве дополнения к обследованию при помощи гинекологического зеркала и пальпации при карциноме, подтвержденной в рамках гистологического исследования, проводится еще оценка распространения опухоли. Для этого проводится трансвагинальное ультразвуковое исследование и УЗИ почек.

Также может применяться исследование МРТ: “Пациенткам с раком шейки матки, подтвержденным по результатам гистологического исследования, на стадии по классификации FIGO (Международная федерация акушерства и гинекологии) от IB2 до III включительно необходимо проводить МРТ таза для оценки местно-регионарного распространения опухоли”.

При необходимости также может быть проведена ректоскопия или цистоскопия, а при стадии FIGO IB2 также КТ органов грудной клетки и брюшной полости с целью оценки распространения опухоли во внетазовой области.

Терапия рака шейки матки заключается в планировании комплексного индивидуального лечения, которое является подходящим для каждого конкретного случая. Наряду с определением стадии большую роль играют, в том числе, такие факторы как желание иметь детей, возраст пациентки и факторы риска.

Запомните: Лечение рака шейки матки должно разрабатываться индивидуально для каждой пациентки!

Лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN)

Процент спонтанного регресса цервикальной интраэпителиальной неоплазии на стадиях I и II является высоким, поэтому в этих случаях контрольное цитологическое исследование для начала проводится через три месяца.

Если изменения сохраняются в течение 12 месяцев или же имеет место цервикальная интраэпителиальная неоплазия на стадии III, то в этом случае необходимо рассмотреть вопрос о проведении хирургического лечения. .

Чаще всего проводится конизация (см. выше). После этого проводится гистологическое исследование краев резекции: Если они не содержат атипий, то вероятность повторного развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии составляет 1-2%, если же атипии все еще обнаруживаются, то в этом случае вероятность составляет 15-20%.

Еще одним методом является лазерная хирургия, при которой патологическая ткань разрушается при помощи лазерного луча, глубина поражения составляет от 5 до 7 мм. Данный метод является малоинвазивным, однако при этом невозможно провести гистологическое исследование.

В случае с женщинами в возрасте после менопаузы, с завершенным планированием семьи или имеющими другие заболевания матки в качестве метода лечения рассматривается гистерэктомия.

Лечение рака шейки матки на ранних стадиях

Карцинома с ранней инвазией стромы излечима на 100% при помощи гистерэктомии. При микрокарциноме (стадия FIGO IA2) дополнительно рассматривается необходимость удаления тазовых лимфатических узлов. Если же пациентка планирует иметь детей, то в этом случае достаточно проведения конизации.

Хирургическое лечение инвазивной карциномы шейки матки

Хирургическая терапия при стадиях согласно классификации FIGO IB-IIB является «терапией выбора». Стандартно здесь применяется радикальная гистерэктомия (радикальная абдоминальная операция).
В зависимости от имеющейся опухоли может отличаться радикальность операции. Согласно классификации Пивера и др. (см.

Положения рекомендательного характера) выделяются следующие стадии:

Ограниченная радикальность: Экстрафасциальная гистерэктомия без полной мобилизации мочеточников

Модифицированная радикальная гистерэктомия = экстрафасциальная гистерэктомия с резекцией параметриев медиальнее мочеточников: Отсечение маточной артерии в месте пересечения мочеточника и маточно-крестцовых / кардинальных связок на полпути к крестцу / стенке таза. Резекция верхней трети влагалища и препарирование мочеточников (без извлечения лобково-пузырной связки).

“Классическая” радикальная гистерэктомия (соответствует операции Вертгейма-Мейгса): Отсечение маточной артерии в месте выхода, а также маточно-крестцовых / кардинальных связок вблизи их начала (крестец, стенка таза).

Резекция верхней трети влагалища (до половины влагалища) и препарирование мочеточников (до места впадения в мочевой пузырь с сохранением небольшой латеральной части лобково-пузырной связки).

Операция как и при стадии III, дополнительно полное извлечение мочеточников из лобково-пузырной связки (а).

Резекция верхней пузырной артерии (b) и до 3/4 влагалища (с).

Резекция частей мочевого пузыря или дистального мочеточника с реимплантацией мочеточника. .

Удаление матки вместе с параметриями и влагалищной манжетой в сочетании с тазовой лимфаденэктомией обозначается как операция Вертгейма-Мейгса, данная операция выполняется в Германии чаще всего.

Если срочное гистологическое исследование тазовых лимфатических узлов показывает положительный результат, а также при более крупных карциномах, дополнительно необходимо выполнение парааортальной лимфаденэктомии. .

В случае с плоскоклеточной карциномой у женщин в предклимактерическом возрасте необходимости в удалении придатков нет. Однако при аденокарциноме необходимо задуматься о проведении данной процедуры. Причиной здесь является более высокая вероятность метастазирования.

Запомните: Аднексэктомия не является обязательной!

После радикальной гистерэктомии возможно развитие следующих осложнений: свищи (мочевой пузырь-влагалище, мочеточник-влагалище), лимфедемы, лимфоцеле, нарушения механизма опорожнения мочевого пузыря и стенозы мочеточников.

Альтернативные методы хирургического лечения

Менее инвазивную альтернативу представляет собой лапароскопическая лимфаденэктомия с последующей радикальной вагинальной гистерэктомией.

При небольших опухолях (менее 2 см), при лимфатических узлах без признаков злокачественности и при таком виде опухоли как плоскоклеточная карцинома для сохранения способности к деторождению может проводиться трахелэктомия. При этом матка и часть шейки матки оставляются и прикрепляются к влагалищу. Удаление лимфатических узлов выполняется лапароскопическим методом.

При стадии IV по классификации FIGO может рассматриваться возможность проведения экзентерации. При данной операции в зависимости от поражения органов удаляются влагалище, мочевой пузырь и матка (передняя экзентерация) или влагалище, прямая кишка, матка (задняя экзентерация) и устанавливается стома.

Лучевая терапия при раке шейки матки

При распространении опухоли за границы шейки матки (стадия FIGO III) целью не является первичная хирургическая терапия. В этом случае первоочередным методом лечения (“средством выбора”) является первичная лучевая терапия в сочетании с химиотерапией препаратами платины (Цисплатин). Такое лечение может быть показано уже начиная со стадии IIB.

Оптимальный эффект от лучевой терапии достигается при его комбинировании с телетерапией (чреcкожное облучение) и брахитерапией (контактной терапией).

При брахитерапии радионуклидный источник методом “афтерлодинг” (afterloading) вводится в полость матки. Это позволяет избежать поражения окружающих структур – мочевого пузыря и прямой кишки.

В случае с пациентками с неоперабельными опухолями или если пациентка не стремится сохранить функцию яичников, первичная лучевая терапия может проводиться и при карциномах меньшего размера, так как это равнозначно операции.

Проведение послеоперационного облучения показано в тех случаях, когда карцинома не была удалена полностью в ходе операции.

При лучевой терапии могут возникать, в том числе, следующие осложнения: кольпит, цистит, проктит, диспареуния, свищи (влагалище – мочевой пузырь, влагалище – прямая кишка) и потеря функции яичников.

Рак шейки матки в отличие от других карцином половых органов (например, карциномы яичников) менее хорошо реагирует на химиотерапию. На стадии IVB “средством выбора” является паллиативная системная терапия.

Для уменьшения размеров опухоли (снижения стадии заболевания (Down-Staging)) перед проведением операции или лучевой терапии может применяться неоадъювантная химиотерапия.

Диспансерное наблюдение онкологических больных при раке шейки матки

В отношении последующего наблюдения онкологических больных Положения рекомендательного характера S3 рекомендуют следующее: “Обязательные обследования необходимо проводить каждые 3 месяца в первые три года, затем каждые 6 месяцев в течение следующих 2 лет.

Объем обследования включает в себя сбор анамнеза, ректовагинальное обследование, обследование при помощи гинекологического зеркала и цитологическое исследование”. .

• кольпоскопия;
• вагинальное ультразвуковое исследование;
• ультразвуковое исследование мочевыводящей системы;
• анализ на ВПЧ;
• контроль онкомаркеров (антиген плоскоклеточной карциномы, раковый эмбриональный антиген) не рекомендован по причине отсутствия доказательств его эффективности.

Прогноз при раке шейки матки зависит от различных факторов, к таким относятся стадия опухоли, поражение лимфатических узлов, края резекции и размер опухоли.

Таким образом, показатели средней 5-летней выживаемости в зависимости от стадии опухоли можно распределить следующим образом:

Если же имеет место инвазия в кровеносные сосуды, то показатели 5-летней выживаемости снижаются с 80 % до 30 %, а при метастазировании в лимфатические узлы – с 85 % до 50 %. Юный возраст заболевшего также считается отрицательным фактором при прогнозировании.

Первичная профилактика рака шейки матки

Первичная профилактика рака шейки матки включает в себя предотвращение факторов риска (промискуитет, курение, инфекции) и возможность вакцинации против вирусов папилломы человека. Вакцинация должна быть проведена как можно раньше и до момента начала половой активности. Она показана в одинаковой степени девочкам и мальчикам.

В возрасте от 12 до 17 лет расходы на вакцинацию берут на себя больничные кассы в системе законодательно установленного страхования на случай болезни. .

На данный момент в распоряжении имеются следующие вакцины:

Вторичная профилактика рака шейки матки

Вторичная профилактика предназначена для распознавания уже имеющихся атипий. Сюда относится скрининговое обследование, которое 1 раз в год могут проходить женщины в возрасте после 20 лет и которое включает в себя, в том числе, цитологическое исследование мазка (см. выше).

Для диагностики и лечения рака шейки матки в Германии обращайтесь в нашу Клинику. Записаться на консультацию вы можете по телефонам отдела интернациональных пациентов:
Email: kontakt@international-office-solingen. de
Tel.

: +49 212 5476913
Viber | WhatsApp: +49 173-2034066 | +49 177-5404270
Для вашего удобства, пожалуйста, сохраните телефонный номер в записную книгу телефона и позвоните или напишите нам бесплатно в WhatsApp, Viber или Telegram. Заявки, сделанные в выходные или праздничные дни, будут обработаны в первый рабочий день.

При срочных случаях обработка запроса проводиться по выходным и праздничным дням.

Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м 2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки

Онкогенные подтипы ВПЧ 16/18 обнаруживаются у большинства больных РШМ.

Основным методом скрининга РШМ является цитологическое исследование мазков по Папаниколау. В настоящее время в развитых странах широко используется тестирование ДНК ВПЧ.

РШМ стадируется по FIGO и TNM, FIGO — по данным клинического осмотра, TNM -по данным клинического осмотра, объективных методов обследования и данных морфологического исследования послеоперационного материала.

Метастазы в лимфатических узлах классифицируются по системе TNM. В табл. 1 представлена классификация стадий РШМ по системе TNM (UICC, 7-е издание, 2009 г.) и FIGO (2009 г.)

Таблица 1. Классификация рака шейки матки по TNM (7-е издание, 2009 г.) и FIGO (2009 г.)

Рак in situ, преинвазивный рак (эти случаи не входят в статистику заболеваемости РШМ)

Опухоль ограничена маткой (распространение на тело матки не учитывается)

Диагноз ставится только при гистологическом исследовании

Глубина инвазии не более 3 мм (микроинвазивный рак). Горизонтальное рас-
пространение не должно превышать 7 мм, в противном случае опухоль следует
относить к стадии IB

Глубина инвазии более 3 мм, но не более 5 мм (измеряется от базальной мембраны
поверхностного или железистого эпителия). Горизонтальное распространение не
должно превышать 7 мм, в противном случае опухоль следует относить к стадии IB

Опухоль, распространившаяся за пределы матки, без перехода на стенки таза
и поражения нижней трети влагалища

Опухоль, вовлекающая стенки таза (при ректальном исследовании отсутствует про-
странство между опухолью и стенкой таза) или нижнюю треть влагалища, а также
все случаи РШМ с гидронефрозом и нефункционирующей почкой

Распространение на стенку таза или гидронефроз и нефункционирующая почка

Опухоль, распространившаяся за пределы таза или прорастающая слизистую обо-
лочку мочевого пузыря или прямой кишки (буллезный отёк не позволяет отнести
опухоль к стадии IV)

Признаков поражения регионар-
ных лимфатических узлов нет

2 Стадии А1 и А2 диагностируют на основании результатов гистологического исследования операционных препаратов преимущественно после конизации шейки матки. При конизации должна быть удалена вся изменённая влагалищная часть шейки матки. Если опухоль определяется макроскопически, то следует относить её к стадии IB. Глубина инвазии определяется от базальной мембраны, независимо от того, исходит опухоль из поверхностного или железистого эпителия. Выявление опухолевых эмболов в сосудах не меняет стадию, но должно быть отражено в заключении гистологического исследования, поскольку может повлиять на тактику лечения. Распространение на тело матки не учитывается, поскольку переход опухоли на тело матки до операции выявить очень трудно.

3 При вовлечении параметрия стадия III диагностируется в том случае, когда инфильтрат в параметрии имеет узловую форму и доходит до стенки таза. В остальных случаях диагностируется стадия IIb. Следует подчеркнуть, что при гинекологическом исследовании судить о природе инфильтрата (воспалительный или опухолевый) невозможно.

4 При гидронефрозе и нефункционирующей почке, обусловленных сдавлением мочеточника опухолью, диагностируют стадию III.

5 Инвазия в слизистую оболочку мочевого пузыря или прямой кишки должна быть подтверждена результатами биопсии.

6 Включая метастазы в паховых, поясничных лимфатических узлах, а также на брюшине, за исключением серозных оболочек органов малого таза. Исключены метастазы во влагалище, серозных оболочках малого таза и придатках.

Регионарными лимфатическими узлами при РШМ считаются наружные, внутренние, общие подвздошные, параметральные, запирательные и крестцовые лимфатические узлы.

У 70-80% больных инвазивным РШМ диагностируется плоскоклеточный рак, у 10-20% — аденокарцинома и у 10% — низкодифференцированный рак.

Другие гистологические типы злокачественных опухолей шейки матки составляют не более 1 %.

Таблица 2. Морфологическая классификация злокачественных опухолей шейки матки (ВОЗ, 2014 г.)

• плоскоклеточный рак с началом инвазии (микроинвазивный)

• Физикальное исследование, включающее гинекологический осмотр и ректовагинальное исследование;

• Цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, кольпоскопия, биопсия всех подозрительных участков шейки матки, при необходимости — конизация;

• Клинический анализ крови, биохимический анализ крови (показатели функции печени и почек), коагулограмма, общий анализ мочи, ЭКГ;

• УЗИ органов брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства, паховых и шейно-надключичных лимфоузлов (при наличии метастазов в забрюшинных лимфоузлах);

• Определение уровня SCC в сыворотке (при плоскоклеточном раке);

• МРТ органов малого таза (МРТ информативнее КТ при оценке глубины инвазии и перехода опухоли на параметрий и смежные органы);

• КТ малого таза и забрюшинного пространства (при выявлении метастазов в лимфатических узлах информативность КТ и МРТ одинакова);

• ПЭТ/КТ (наиболее информативна для выявления поражения лимфатических узлов и отдалённых метастазов);

• Рентгенография или сцинтиграфия костей скелета (при подозрении на метастатическое поражение костей);

• МРТ/КТ головного мозга с в/в контрастированием (при подозрении на метастатическое поражение головного мозга);

В таблице 3 представлены две классификации типов хирургических вмешательств при РШМ по Piver M. S., Rutledge F. (1974 г.) и Querleu D., Morrow С. P.(2008 г.).

Таблица 3. Классификация типов хирургических вмешательств при РШМ

Модифицированная расширенная экстирпация матки подразумевает удаление медиальной
трети кардинальных, пузырно-маточных и крестцово-маточных связок, верхней трети вла-
галища и тазовую лимфаденэктомию. Мочеточники туннелируются, но не мобилизуются по
нижнелатеральной полуокружности. Маточные сосуды пересекаются на уровне мочеточника

Расширенная экстирпация матки по Мейгсу подразумевает полное удаление кардинальных
и крестцово-маточных связок от стенок таза, пузырно-маточной связки — от стенки мочевого
пузыря, верхней трети влагалища и тазовую лимфаденэктомию. Мочеточники мобилизуются
полностью до места впадения в мочевой пузырь. Маточные сосуды пересекаются у места
отхождения от внутренних подвздошных сосудов

Расширенная экстирпация матки включает пересечение верхней пузырной артерии, удаление
периуретеральной клетчатки и до 3/4 влагалища

Комбинированная расширенная экстирпация матки подразумевает удаление дистальных
отделов мочеточников и резекцию мочевого пузыря

Середина расстояния между шейкой
матки и мочеточником (мочеточник не
мобилизуется)

На уровне мочеточника (мочеточник моби-
лизуется от латерального параметрия)

Верхняя часть до стенки таза (латераль-
но) и до уровня глубокой маточной вены
(вертикально)

Верхняя часть (над
мочеточником)на
уровне мочевого
пузыря

Верхняя часть до
уровня прямой кишки
(гипогастральные
нервы сохраняются)

Удаление внутренних подвздошных сосу-
дов и клетчатки за ними

Резекция примыкающих фасциальных
и мышечных структур стенки таза

Выбор метода лечения РШМ определяется индивидуально и зависит от распространённости опухолевого процесса и тяжести сопутствующей соматической патологии.

3.1. IA1 стадия (инвазия ^3 мм; горизонтальное распространение ^7 мм)

Адекватным объёмом хирургического вмешательства при РШМ IA1 стадии в отсутствие эмболов в лимфатических щелях является конизация шейки матки с выскабливанием оставшейся части цервикального канала. При отсутствии опухоли в крае резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала выполнение экстирпации матки нецелесообразно.

При обнаружении в краях резекции шейки матки или в соскобе из оставшейся части цервикального канала дисплазии (CIN III) или клеток рака необходимо провести повторную конизацию. Если реконизация невозможна, проводится лечение как при IB1 стадии.

При наличии лимфоваскулярной инвазии показана модифицированная расширенная экстирпация матки (тип II/В).

У молодых пациенток, желающих сохранить фертильность, возможно выполнение расширенной трахелэктомии.

3.2. IA2 стадия (инвазия >3 мм и ^5 мм; горизонтальное распространение ^7 мм)

Показано выполнение модифицированной расширенной экстирпации матки (тип II/В). У молодых пациенток (до 45 лет) возможно сохранить функцию яичников, выполнив их транспозицию. Молодым пациенткам, желающим сохранить фертильность, может быть предложена расширенная трахелэктомия (тип II/В).

При отсутствии опухолевых эмболов у молодых больных, желающих сохранить фертильность, возможно выполнение ультраконсервативного лечения в объёме ампутации шейки матки, выскабливания оставшейся части цервикального канала (отсутствие опухоли в крае резекции и соскобе из оставшейся части цервикального канала) и тазовой лимфодиссекции.

При противопоказаниях к хирургическому лечению проводится внутри-полостная ЛТ.

Комбинация хирургического лечения с ЛТ крайне нежелательна, так как существенно увеличивает частоту осложнений.

Показана расширенная экстирпация матки (тип III/C2). При опухолях менее 2 см и отсутствии факторов риска (лимфоваскулярная инвазия, глубокая инвазия в строму шейки матки) возможно выполнение операций тип С1. При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах выполняется поясничная лимфодиссекция, при этом удаление матки с первичной опухолью не обязательно («прерванная гистерэктомия») ввиду необходимости проведения послеоперационной ХЛТ. С целью
сохранения фертильности возможно выполнение расширенной трахелэктомии (тип III/C2).

При невозможности хирургического лечения по медицинским показаниям или в связи с отказом пациентки рекомендуется ЛТ или ХЛТ по радикальной программе. Адъювантная гистерэктомия после ЛТ или ХЛТ по радикальной программе не рекомендуется.

Адъювантное лечение проводится в зависимости от наличия факторов риска прогрессирования.

При наличии как минимум одного из факторов высокого риска прогрессирования после расширенной экстирпации матки (метастазы в лимфатических узлах, поражение параметриев) показана адъювантная ХЛТ (дистанционная ЛТ + еженедельное введение цисплатина 40 мг/м 2 на протяжении ЛТ). При наличии опухоли в краях резекции влагалища показана адъювантная ХЛТ (сочетанная ЛТ + еженедельное введение цисплатина 40 мг/м 2 на протяжении дистанционной ЛТ). При метастазах в поясничных лимфоузлах проводится облучение расширенным полем. При выполнении расширенной экстирпации матки (тип III/С2) в случае обнаружения метастазов в тазовых лимфатических узлах или при поражении параметриев в качестве адъювантного лечения возможно проведение 6 курсов адъювантной ХТ (табл. 4, ХТ I линии).

При отсутствии факторов высокого риска прогрессирования, но при наличии как минимум двух из трёх факторов промежуточного риска (инвазия опухоли более, чем на 1/3 толщины миометрия шейки матки, лимфоваскулярная инвазия; размер первичной опухоли >4 см) в случае расширенной экстирпации матки (тип II или В/С1) показана адъювантная дистанционная ЛТ. После расширенной экстирпации матки (тип III/C2) по факторам промежуточного риска адъювантная дистанционная ЛТ не показана.

В случае радикальной экстирпации матки (типа II или тип В/С1) при отсутствии факторов высокого риска прогрессирования и при наличии одного из трёх факторов промежуточного риска (инвазия опухоли более, чем на 1/3 толщины миометрия шейки матки или лимфоваскулярная инвазия или размер первичной опухоли >4 см) адъювантное лечение не показано.

Комбинация хирургического лечения с ЛТ крайне нежелательна, так как существенно увеличивает частоту осложнений.

• Расширенная экстирпация матки (тип Ш/С2). При наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах обязательно выполнение поясничной лимфодиссекции. При этом удаление матки с первичной опухолью не обязательно («прерванная гистерэктомия») ввиду необходимости проведения послеоперационной ХЛТ. Риск рецидива в случае ХЛТ выше при размере
первичной опухоли более 4 см по сравнению с опухолями менее 4 см.

• Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и ПА1 стадиях РШМ (см. раздел 3.4.).

• ХЛТ (сочетанная ЛТ + еженедельное введение цисплатина 40 мг/м 2 на протяжении дистанционной ЛТ). Выполнение адъювантной гистерэктомии после ХЛТ не рекомендуется.

• Неоадъювантная ХТ с последующей расширенной экстирпацией матки (тип Ш/С2). Адъювантное лечение проводится по тем же принципам, что и при IB1 и ИА1 стадиях РШМ (см. раздел 3.4.). У молодых пациенток (до 45 лет) возможно выполнение транспозиции яичников с целью сохранения их функции.

Стандартом является сочетанная ХЛТ (сочетанная ЛТ + еженедельное введение цисплатина 40 мг/м 2 на протяжении дистанционной ЛТ). Ряд авторов при РШМ IIB стадии допускают возможность хирургического вмешательства на первом этапе или после неоадъювантной ХТ (2-3 цикла). Это позволяет избежать поздних осложнений ЛТ и ХЛТ у пациенток без факторов высокого риска прогрессирования (см. раздел 3.4) по данным послеоперационного гистологического исследования. У молодых пациенток (до 45 лет) при стадии

При метастатическом поражении тазовых и/или поясничных лимфатических узлов возможно выполнение лимфаденэктомии с последующей ХЛТ и брахитераией по радикальной программе. При поражении поясничных лимфатических узлов облучение проводится расширенным полем.

ХЛТ по радикальной программе должна проводиться не более 7-8 нед. в СОД 85-90 Гр на точку А и 55-60 Гр — на точку В.

Увеличение продолжительности ХЛТ снижает выживаемость больных. Целесообразность адъювантной ХТ после ХЛТ по радикальной программе сомнительна.

У части больных РШМ IVA стадии без перехода опухоли на стенку таза альтернативой ХЛТ может служить экзентерация малого таза (особенно при наличии свищей). Чаще выполняется тотальная экзентерация малого таза (включающая удаление мочевого пузыря, матки и прямой кишки).

Рекомендуется системная ХТ (см. раздел 3.8.). Вопрос о ЛТ отдельных метастатических очагов или облучении малого таза (при ответе на ХТ) рассматривается индивидуально. При метастазах в парааортальных лимфоузлах возможно проведение сочетанной ХЛТ.

У пациенток с рецидивом в малом тазу (без отдалённых метастазов), которым ранее проводилась ЛТ, возможны следующие варианты лечения:

• экзентерации малого таза (вопрос об экзентерации малого таза должен решаться до проведения ХТ);

У пациенток с рецидивом в малом тазу (без отдалённых метастазов), которым ранее не проводилась ЛТ, возможны следующие варианты лечения:

При прогрессировании РШМ после ХЛТ следует отдать предпочтение комбинированным химиотерапевтическим режимам как более эффективным (см. раздел 3.8.).

Доказаны преимущества комбинированных режимов по сравнению с монохимиотерапией (табл. 4). Рекомендуется проведение 6 циклов либо лечение до прогрессирования или непереносимой токсичности. С неоадъювантной целью рекомендуется проводить 2-3 курса ХТ.

Таблица 4. Рекомендуемые режимы химиотерапии рака шейки матки

Цисплатин 40 мг/м 2 в/в еженедельно на фоне дистанционной ЛТ, 6 введений

Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м 2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC 5-6 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 80 мг/м 2 в/в еженедельно+ карбоплатин AUC 2 в/в еженедельно, 6 введений

Ифосфамид 5000 мг/м 2 в/в 24-часовая инфузия (+ уромитексан 5000 мг/м 2 ) 1 в 1-й день + цисплатин 75 мг/м 2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 175 мг/м в/в в 1-й день + ифосфамид 5000 мг/м 2 в/в 24-часовая инфузия (+ уромитексан 5000 мг/м 2 ) 1 в 1-й день + цисплатин 75 мг/м 2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Цисплатин 50-75 мг/м 2 в/в в 1-й день + 5-фторурацил 1000 мг/м 2 в/в инфузия в 2-5-й дни, каждые 3 нед.

Паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + бевацизумаб 2 15 мг/кг в 1-й день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в 1-й день + карбоплатин AUC5-6 в/в в 1-й день + бевацизумаб 2 15 мг/кг в 1 день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в 1-й день + топотекан 0,75 мг/м 2 в/в в 1-3-й дни + бевацизумаб 2 15 мг/кг в 1-й день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 3 175 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 3 75 мг/м2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Паклитаксел 3 175 мг/2 в/в в 1-й день + карбоплатин 3 AUC 5-6 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Ифосфамид 5000 мг/м 2 в/в 24-часовая инфузия (+ уромитексан 5000 мг/м 2 ) 1 в 1-й день + цисплатин 75 мг/м 2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед.

Цисплатин 50 мг/м 2 в/в в 1-й день + гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед.

Цисплатин 40мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни + иринотекан 60мг/м 2 в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед.

Паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в 1-й день + топотекан 0,75 мг/м 2 в/в в 1-3-й дни, каждые 3 нед.

Иринотекан 125 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни, каждые 4 нед.

Гемцитабин 800-1000 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни, каждые 3 нед.

Ифосфамид 1200-1500 мг/м 2 в/в в 1-5-й дни (+уромитексан 1200-1500 мг/м 2 в 1-5-й дни) 1, каждые 3 нед.

Цисплатин 50 мг/м 2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед. (при рецидиве в сроки >6 мес. от окончания предшествующего лечения, включавшего производные платины)

Карбоплатин 400 мг/м 2 в/в в 1-й день, каждые 3 нед. (при рецидиве в сроки >6 мес. от окончания предшествующего лечения, включавшего производные платины)

1 Уромитексан применяется в суточной дозе, составляющей 100% от дозы ифосфамида и разделённой на три введения в течение дня: непосредственно перед введением ифосфамида, через 4 и через 8 часов после начала его инфузии;

2 Добавление бевацизумаба к ХТ рекомендуется пациенткам в удовлетворительном общем состоянии, с низким риском желудочно-кишечной и мочеполовой токсичности;

3 При наличии в анамнезе ЛТ области малого таза начальные дозы паклитаксела, цисплатина и карбоплатина могут быть редуцированы на 20%; при удовлетворительной переносимости возможна эскалация доз до стандартных;

4 При поздних рецидивах (>6 мес. от окончания первичного лечения) возможно повторение ХТ I линии.

ЛТ может проводиться в послеоперационном периоде (адъювантно) и самостоятельно по радикальной программе. В послеоперационном периоде ЛТ выполняется через 21-28 дней после операции. Продолжительность курса лечения не должна превышать 7-8 недель. Прерывание курса лучевой терапии не допускается. Оценка эффекта ЛТ/ХЛТ производится не ранее, чем через 3 мес. после окончания лечения, желательно с помощью МРТ.

При проведении дистанционной ЛТ предпочтительным является использование 3D конформного облучения или ЛТ с модуляцией интенсивности дозы (IMRT), которая представляет собой более конформное дозовое распределение в объёме с минимальным воздействием на окружающие нормальные органы.

Дистанционное облучение малого таза проводится одновременно с введением цисплатина в дозе 40 мг/м 2 до суммарной очаговой дозы 45-50 Гр (разовая доза в России составляет 2 Гр за фракцию, в мировой практике — 1,8 Гр за фракцию в режиме облучения 5 раз в неделю). При противопоказаниях к введению химио – препаратов (цисплатина) возможно самостоятельное дистанционное облучение.

При конформной дистанционной лучевой терапии (4-х польное облучение, IMRT) учитываются объёмы облучения:

• GTV (первичная опухоль) c CTV-T включает локальную микроскопическую опухолевую инфильтрацию в первичном очаге, матке (в случаях хирургического лечения- ложе удалённой опухоли, культя влагалища), параметрии, верхней трети влагалища, крестцово-маточных связках);

• CTV-N: региональные лимфатические узлы (запирательные внутренние, наружные и общие подвздошные и верхние пресакральные);

• CTV-PTV границы отступа составляют для CTV-T — 15-20мм, для CTV-N — 7-10 мм.

При IMRT рекомендуется ежедневный контроль визуализации за объёмом мишени, учёт неопределённостей в отношении движения органов (движение матки в зависимости от степени наполнения мочевого пузыря), а также уменьшение дозовой нагрузки на органы риска. Органами риска являются мочевой пузырь, прямая, толстая и тонкая кишка, почки, головки бедренных костей.

Расширенные поля облучения включают парааортальную область как область высокого риска прогрессирования при метастатическом поражении тазовых лимфатических узлов до уровня почечных сосудов (обычно включает L2). В случаях метастатического поражения парааортальных лимфатических узлов верхняя граница поля облучения должна находиться как минимум на уровне почечных сосудов или, по крайней мере, на 3 см выше поражённого парааортального лимфатического узла.

Облучение проводится до суммарных доз 45-50 Гр одновременно с облучением малого таза. При поражении регионарных лимфатических узлов возможно увеличение суммарной дозы на эту область до 55-60 Гр в виде интегрированного или последовательного буста IMRT.

Сокращение объёма облучения малого таза за счёт исключения общих подвздошных лимфатических узлов показано при T1b1 стадии РШМ и факторах промежуточного риска прогрессирования.

Продолжительность курса дистанционной лучевой терапии не должна превышать 5-6 нед.

Рекомендуется проводить брахитерапию под визуальным контролем, предпочтительно — с использованием МРТ.

Альтернативными методами визуального контроля могут быть КТ и УЗИ. Брахитерапия проводится в конце (на 4-5-й неделе при малых объёмах опухоли) или после ХЛТ (при больших объёмах опухоли).

При брахитерапии учитываются объёмы для мишени: резидуальный (остаточный) объём опухоли шейки матки GTV-T_res (после этапа ХЛТ), адаптивный клинический объём опухоли высокого риска CTV-T_HR (включает всю шейку матки и остаточную опухолевую инфильтрацию), а также клинический объём промежуточного риска CTV-T_IR.

Внутриполостная и комбинированная внутриполостная/внутритканевая брахитерапия проводится под общей анестезией.

При выявлении на момент проведения брахитерапии остаточной опухолевой инфильтрации в параметрии, а также распространения опухоли за пределы шейки матки, например, влагалище, тело матки, или прилегающий орган, эти мишени включаются в CTV-T_HR.

Суммарные дозы брахитерапии составляют 40-45 Гр (EQD2), таким образом, суммарные дозы полного курса ЛТ, включающего дистанционную ЛТ и брахитерапию, составляют 85-90 Гр (EQD90) на CTV-T_HR (при суммарных дозах 45 Гр от дистанционного облучения), > 60 Гр (D98) — на CTV-T_IR, > 90 Гр (D98) — на GTV-T_res.

Рекомендуемые объёмы 3D и точки 2D для прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища, сигмовидной кишки должны основываться на опубликованных клинических рекомендациях.

Точка А должна являться отправной точкой для оптимизации плана облучения, хотя точка А трансформировалась в отчётность значений распределения дозы по объёмам. Курс брахитерапии проводится за 3-4 фракции. Дистанционная ЛТ с целью подведения локальных бустов на шейку матки, параметрии по объёмам GTV-T_res, CTV-T_HR, CTV-T_IR не рекомендуется даже в случаях использования стереотаксических технологий. Применение центрального блока для параметрального буста при дистанционной конформной ЛТ не рекомендуется.

Адьювантная ЛТ или ХЛТ проводится по аналогичным принципам планирования объёмов облучения и фракционирования, применяющимся в самостоятельных программах. Адьювантная (дополнительная) брахитерапия рекомендуется в случаях высокого риска рецидива во влагалище, параметрии и проводится с учётом принципов планирования брахитерапии под визуальным контролем.

3.9.4. 3D конформная лучевая терапия и 2D брахитерапия

При отсутствии технической возможности использования технологии IMRT с визуальным контролем возможно проведение самостоятельной 3D конформной дистанционной ЛТ или ХЛТ (с применением цисплатина) ± облучение парааортальной области в сочетании с 2D брахитерапией. Следует придерживаться тех же принципов выделения клинических объёмов, фракци-
онирования, продолжительности курса ЛТ. Для локального буста на область лимфатических тазовых узлов рекомендуется применять последовательный буст после окончания курса 3D конформной ЛТ.

Для 2D брахитерапии контроль расчёта дозы остаётся по точке А. Суммарная доза в точке А должна быть > 75 Гр (EQD2) при малых объёмах CTV-T_HR (< 3 см) и выше — при CTV-T_HR (> 4 см). В отчётности необходимо отмечать максимальный размер CTV-Т. Рекомендуемые точки ограничения для 2D брахитерапии и объёмы 3D для прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища, сигмовидной кишки должны основываться на опубликованных клинических рекомендациях.

При выявлении РШМ во время беременности необходимо направлять пациенток в специализированные центры, имеющие опыт лечения данной категории больных.

• Физикальное обследование, в том числе гинекологический осмотр — каждые 3 мес. в течение первых 2 лет, каждые 6 мес. — в течение 3-го и 4-го года, затем — ежегодно.

• Цитологическое исследование мазков со слизистой культи влагалища —каждые 3 мес. в течение первых 2 лет, каждые 6 мес. — в течение 3-го и 4-го года, затем — ежегодно. В случае подозрения на рецидив рекомендована биопсия с гистологическим исследованием.

• УЗИ брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства и определение уровня SCC (при плоскоклеточном раке) — каждые 3 мес. в течение первых 2 лет, каждые 6 мес. — в течение 3-го и 4-го года, затем — ежегодно.

Коллектив авторов: Хохлова С.В., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В. М., Новикова Е. Г., Тюляндина А. С., Урманчеева А. Ф.

Химиотерапия при распространенном раке эндометрия или рецидивах болезни

Рак эндометрия

РЭ занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований в Западной Европе и составляет 1-2% от всех смертей вследствие раковых заболеваний. Около 81500 женщин в Европейском Союзе заболевают РЭ каждый год, и тенденция к росту заболеваемости продолжает увеличиваться. Средний возраст заболевшей женщины равен 60 годам, при этом 90% женщин заболевает в возрасте старше 50 лет.

Стоит отметить, что 5-летняя выживаемость составляет примерно 75%, поскольку у большинства женщин РЭ диагностируется на ранних стадиях болезни вследствие раннего появления нерегулярных маточных кровотечений. Таким образом, у 75% женщин болезнь диагностируется при вовлечении в патологический процесс только матки (I стадия). 5-летняя выживаемость при первой стадии болезни составляет 90%. В некоторых случаях в анамнезе выявляются комплексы гиперплазии/атипии. Большинство случаев рака эндометрия диагностируется в менопаузальном периоде, однако в 25% случаев встречается и в пременопаузе.

К факторам риска развития РЭ относятся: ожирение, бесплодие, позднее наступление менопаузы, сахарный диабет, длительное бесконтрольное воздействие эстрогенов, прием тамоксифена и оральных контрацептивов.

Наиболее часто встречаемым типом является эндометриоидная аденокарцинома, в состав которой входит злокачественный железистый компонент. Светлоклеточная и папиллярная серозная карциномы эндометрия по гистологическому строению схожи с аналогичными опухолями яичников и фаллопиевых труб, и относятся к опухолям с неблагоприятным прогнозом.

• Эндометриоидная аденокарцинома (75%) (секреторная, реснитчатая, папиллярная или железисто-ворсинчатая)
• Аденокарцинома с плоскоклеточной метаплазией
• Аденокарцинома (с доброкачественным плоскоклеточным компонентом)
• Аденокарцинома (со злокачественным плоскоклеточным компонентом)
• Папиллярный серозный рак матки (5%-10%)
• Светлоклеточный рак (1%-5%)
• Злокачественные смешанные опухоли Мюллерова протока или карциносар комы (1%-2%)
• Саркомы матки (лейомиосаркома, эндометриальная стромальная саркома, недифференцированная саркома) (3%)
• Муцинозный рак (1%)
• Недифференцированные опухоли.

На основании гистопатологического, молекулярного профиля и клинического течения болезни рак эндометрия подразделяют на два типа. К первому типу относится низкодифференцированная (I-II) аденокарцинома, как правило, эстроген зависимая, диагностируемая на ранних стадиях и характеризующаяся благоприятным течением.

Ко второму типу рака эндометрия относятся гормонально независимая и высокодифференцированная (III) аденокарцинома, папиллярная и светлоклеточная аденокарцинома и карциносаркомы (злокачественные смешанные опухоли Мюллерова протока). Данный тип опухоли характеризуется мутациями в гене p53 и потерей гетерозиготности в нескольких хромосомных локусах и отличается быстрым распространением и плохим прогнозом. Любопытно отметить, что при втором типе опухоли иногда отмечаются молекулярные перестройки, характерные для первого типа, в генах K-ras, PTEN, .-катенин и микросателитная нестабильность. Эти данные указывают на тот факт, что второй тип опухоли может появляться вследствие утраты способности к дифференцировке уже существующего первого типа.

Классификация FIGO (Международная федерация гинекологов и акушеров) для рака эндометрия была недавно пересмотрена. Прошлая классификация продемонстрирована в таблице №1, и мы включили ее в это руководство, поскольку уже существующая литература опирается на этот вариант. Новая классификация показа в таблице 2, и мы надеемся, что она будет использована в следующих руководствах.

Таблица №1 Предыдущая классификация FIGO для рака эндометрия

IB Инвазия в миометрий менее чем на 1/2 его толщины

IC Инвазия в миометрия более чем на 1/2 его толщины

IIA Опухоль распространяется на цервикальный канал в пределах эндоцервикальных желез

IIB Опухоль распространяется на строму шейки матки

IIIA Прорастание серозной оболочки матки, метастазы в маточные трубы или яичники или наличие опухолевых клеток в асците или смывах с брюшной полости

IIIB Опухоль распространяется на влагалище

IIIC Метастазы в тазовые и/или парааортальные лимфатические узлы

IVA Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря или прямой кишки

IVB Отдаленные метастазы, в том числе в пределах брюшной полости и метастазы в паховые лимфатические узлы

Таблица №2 Новая классификация FIGO 2009 года для рака эндометрия

IA Отсутствие инвазии в миометрий или инвазия менее чем на 1/2 его толщины

IB Инвазия в миометрий более чем на 1/2 его толщины

II Опухоль распространяется на строму шейки матки, и ограничена маткой

III Локальное и/или региональное распространение опухоли

IIIA Прорастание серозной оболочки матки, метастазы в маточные трубы или яичники

IIIB Опухоль распространяется на влагалище и/или параметрий

IIIC1 Поражение тазовых лимфатических узлов

IIIC2 Поражение парааортальных лимфатических узлов с или без вовлечения тазовых лимфатических узлов

IV Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря/прямой кишки, и/или наличие отдаленного метастазирования

IVA Прорастание слизистой оболочки мочевого пузыря или прямой кишки

IVB Отдаленные метастазы, в том числе в пределах брюшной полости и метастазы в паховые лимфатические узлы

В первичную предоперационную диагностику, помимо сбора анамнестических данных, клинического обследования больной и биопсии эндометрия, включается клинический анализ крови, биохимические анализы для определения почечной и печеночной функций и рентгенография органов грудной клетки. При вовлечении в процесс шейки матки, рекомендовано выполнение магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастным усилением.

Классификация FIGO основывается на хирургическом и паталогоанатомическом стадировании карциномы матки (таблицы №1 и 2). В патологоанатомическую оценку входят:

• Глубина инвазии в миометрий (соотношение инвазии к толщине миометрия);
• Распространение на строму шейки матки (железистая/стромальная инвазия);
• Размер и распространение опухоли (тело, нижний маточный сегмент/шейка матки);
• Распространение опухоли на Фаллопиевы трубы и яичники;
• Степень дифференцировки опухоли и гистологический вариант (аденокар цинома или светлоклеточный или папиллярный секреторный вариант)
• Инвазия в лимфатические и сосудистые пространства;
• Метастазы в лимфатические узлы. Поражение тазовых лимфатических уз лов при различных стадиях FIGO составляет: IA-5%,IB ― 10%, IC ― 15%, II ― 20%, III ― 55%.

У большинства больных (75%) рак эндометрия выявляется на I стадии болезни, в связи с появлением ранних клинических признаков патологического маточного кровотечения в постменопаузальном периоде.

Первоначально проводится хирургическое лечение в объеме тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоовариоэктомии [IA]. Оперативное вмешательство может быть выполнено как при лапаротомии, так и лапароскопическим способом. Лимфаденэктомия тазовых и парааортальных лимфатических узлов выполняется в некоторых клинических центрах. Споры вокруг необходимости проведения лимфаденэктомии продолжаются, поскольку данная операции может увеличивать риск развития лимфостаза, и не приносит существенного преимущества.

В Великобритании проводилось рандомизированное исследование по сравнению лимфаденэктомии и адъювантной дистанционной лучевой терапии при раке эндометрия, инициированном Медицинским Исследовательским Советом(MRC) и Национальным Раковым Исследовательским Институтом (NCRI). Проведение тазовой лимфаденэктомии при ранних стадиях рака эндометрия не оказывало влияние на продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость, и не может быть рекомендовано в качестве рутинной процедуры с терапевтической целью. Однако считается, что полноценное хирургическое стадирование может оказывать влияние на продолжительность жизни больных.

Во время хирургической операции органы брюшной полости: печень, диафрагма, сальник, поверхность брюшины подвергаются тщательной ревизии и пальпации. Берутся перитонеальные смывы. При распространении опухоли на шейку матки по данным МРТ и биопсии стромы шейки матки, желательно выполнение радикальной тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии, выполнение забрюшинной лимфаденэктомии обсуждается.

С медицинской точки зрения неоперабельным больным с I/II стадиями рака эндометрия (пациенты с сопутствующей патологией, такой как ожирение, сердечнососудистая патология, диабет) может быть предложена дистанционная лучевая терапия и/или брахитерапия (БТ) [I,A].

Пациенткам с поражением сальника, лимфатических узлов, яичников, метастазами по брюшине, асцитом рекомендовано проведение тотальной гистерэктомии и двусторонней овариоэктомии, и по возможности максимальная циторедуктивная операция. У пациенток с отдаленными метастазами (в легкие, печень) рассматривается проведение паллиативной гистерэктомии в зависимости от общего статуса больной, ожидаемой эффективности лечения и решения консилиума. После хирургического лечения возможно проведение лучевой терапии и/или химиотерапии (см. ниже).

При опухоли, с изолированным поражением матки, не было получено окончательных данных, свидетельствующих о пользе адъювантного лечения. Влияние лучевой терапии на увеличение продолжительности жизни тоже не было выявлено. Вопрос о проведении адъювантного лечения решается индивидуально, учитывая факторы, указанные в главе, посвященной стадированию болезни.

В рандомизированных исследованиях PORTEC-1 (Послеоперационная лучевая терапия при раке эндометрия), GOG 99 (Гинекологическая Онкологическая группа) и ASTEC/EN.5, при проведении адъювантного лечения отмечалось снижение числа местнораспространенных рецидивов болезни, однако влияние на значения продолжительности жизни не было отмечено. В других исследованиях были доложены аналогичные результаты. Было показано, что при первичном распространении болезни в пределах матки, большинство рецидивов распространялись на влагалище, поэтому предположили, что проведение брахитерапии на свод влагалища может использоваться в качестве адъювантного лечения. В исследование PORTEC-2 пациентки с изолированным поражением матки разделялись на две группы: одни получали адъювантную лучевую терапию на малый таз, другие ― внутривагинальную брахитерапию. В обеих группах отмечались отсутствие прогрессирования в зоне таза и одинаковая продолжительность жизни.

Больные с I/II стадиями болезни, относящиеся к группе высокого риска, характеризуются высокой частотой отдаленного метастазирования, поэтому помимо традиционно используемой адъювантной лучевой терапии необходимо рассмотреть вопрос о проведении эффективного системного адъювантного лечения.

В исследование EORTC 55991 больные I/II стадиями с глубокой инвазией в миометрий, находящиеся в группе высокого риска, и степенью дифференцировки G3, светлоклеточными, серозными папиллярными и недифференцированным опухолями получали либо адъювантную лучевую терапию (ЛТ) с химиотерапией, либо ЛТ без нее. Исходно больные получали 4 курса химиотерапии цисплатином 50 мг/м2 + доксорубицином 50 мг/м2 или эпирубицином 60 мг/м2 (АР). Впоследствии было разрешено использование других режимов химиотерапии: паклитаксел 175 мг/м2 + эпирубицин 60 мг/м2 + карбоплатин AUC5, и паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC5-6. Данное исследование показало, что проведение адъювантной химиотерапии до или после лучевой терапии приводит к снижению относительного риска на 42% при проведении химиолучевого лечения [HR- 0,56; 95%CI 0,34-0,99; P=0,046]. Это приводит к увеличению 5-летней безрецидивной выживаемости с 75 % (95%CI 67%-82%) до 82% (95% CI 73%-88%).

Два крупных исследования, проведенных в Италии и Японии, не показали каких- либо различий в значениях продолжительности жизни или безрецидивной выживаемости между ХТ и ЛТ. Методология и полученные результаты в этих исследований обсуждаются.

Для изучения данного вопроса Голландская совместная онкологическая группа и Национальная Онкологическая Исследовательская сеть Великобритании (NCRI UK) организовали проведение рандомизированного исследования PORTEC3, в котором сравниваются одномоментное химиолучевое лечение и адъювантная химиотерапия с лучевой терапией на малый таз у больных находящихся в группе высокого риска и распространенным раком эндометрия (стадиями IB G3 с инвазией в лимфатические и сосудистые пространства; IC или IIA G3; IIB; III;Ib, серозные или светлоклеточные опухоли Ic,II или III стадии).

Химиотерапия при распространенном раке эндометрия или рецидивах болезни

В двух крупных исследованиях (EORTC 55872 и GOG-107) при сравнении химиотерапии с использованием доксорубицина и цисплатина (АР) с доксорубицином было показано, что при применении комбинации этих препаратов отмечено большее число объективных эффектов, однако значительных различий в продолжительности жизни не выявлялось. Таким образом, использование доксорубицина и цисплатина является стандартным режимом при раке эндометрия. Другие схемы с включением таксанов находятся на стадии изучения.

В последний обзоре Cohrane рассмотрены исследования, в которых женщины с распространенной метастатической эндометриоидной аденокарциномой или рецидивами болезни получали химиотерапевтическое лечение в связи с невозможностью выполнения радикальной операции или облучения. В метаанализе показано значительное увеличение выживаемости без прогрессирования (HR = 0,80; CI 0,71-0,90; P=0,004), в то время как значение продолжительности жизни имело тенденцию к увеличению (HR = 0,90; 95% CI 0,80-1,03). Добавление паклитаксела к двухкомпонентным схемам химиотерапии приводит к появлению крайне высокой токсичности [I,A]. Другие рандомизированные исследования (например, GOG 209) по изучению данного вопроса еще проводятся.

Влияние химиотерапии на рак эндометрия также изучалось в исследовании GOG -122. В анализ включено 400 больных раком эндометрия III и IV стадией и любым гистологическим вариантом (включая серозную и светлоклеточную аденокарциному). В исследовании сравнивалась химиотерапия с лучевой терапией на всю брюшную полость (СОД 30 Гр и 20 фракций) и дополнительно 15 Гр на область малого таза. Больным перед началом лечения требовалось выполнение оперативного вмешательства в объеме тотальной гистерэктомии и двусторонней сальпингоофорэктомии, хирургическое стадирование, резекция опухоли и отсутствие остаточных очагов больше, чем 2 см в диаметре. Биопсия лимфатических узлов не была обязательной. В системное лечение входила химиотерапия, содержащая доксорубицин (60 мг/м2) и цисплатин (50 мг/м2) и 1 курс химиотерапии цисплатином. Как показатель продолжительности жизни, так и выживаемость без прогрессирования были выше в группе пациентов получавших химиотерапию.

Использование гормонотерапии в качестве адъювантного лечения не рекомендуется. При распространенном раке эндометрия и рецидиве болезни возможно использование медроксипрогестерона ацетата, частота развития общего ответа составляет 25%, прием 200 мг в сутки равнозначен приему 1000 мг в сутки. Частота объективного ответа отмечалась выше у пациенток с высокодифференцированными опухолями и положительным рецепторным статусом (рецепторы прогестерона) при приеме тамоксифена (40 мг /сутки) в комбинации с медроксипрогестероном (200 мг/сутки).

Папиллярная серозная и светлоклеточная аденокарцинома

Особенностями папиллярной серозной и светлоклеточной аденокарциномы являются агрессивное течение (II тип эндометриоидных опухолей) и высокая частота метастазирования (обладает схожими чертами с эпителиальным раком яичников). Данный тип опухоли характеризуется низкими показателями 5-летней выживаемости по сравнению с эндометриоидной аденокарциномой. Поскольку в исследования EORTC 55991 и PORTEC 3 включались больные с этим гистологическим вариантом, ожидается, что роль адъювантной химиотерапии и лучевой терапии у этой группы больных будет определена.

Рецидивы болезни возникают в течение первых трех лет после проведения первичного лечения. Для обсуждения вопроса о возможностях лечения после выявления рецидива требуется оценить распространенность болезни и выполнить необходимые лабораторные анализы. Хирургическое лечение показано только при солитарных и изолированных рецидивах болезни (например, единственный метастаз в легком), для уменьшения выраженности клинических проявлений болезни и для улучшения качества жизни. Экзентерация малого таза может быть выполнена сохранным больным с отдельным центрально-расположенным рецидивом.

Однако наиболее часто при развитии рецидива в малом тазу эндометриоидной аденокарциномы проводится лучевая терапия на эту зону. У сохранных больных с отсутствием отдаленных метастазов при проведении внутривагинальной брахитерапии после лучевой терапии 5-летняя выживаемость составляет 30-80%. Чаще всего рецидивы в малом тазу выявляются в области свода влагалища. Если после проведения лучевой терапии на малый таз сохраняется остаточная опухоль менее 3-5 мм, возможно выполнение внутриполостной брахитерапии. С другой стороны, по возможности может быть проведена внутритканевая брахитерапия. Химиотерапия проводится в случае выявления диссеминации болезни.

Все возможные варианты лечения должны быть рассмотрены на консилиуме и обсуждены с пациенткой. Решение должно быть принято после сопоставления ожидаемой пользы и побочных эффектов проводимой химиотерапии. Наиболее эффективными цитостатическими агентами при развитии рецидива болезни являются доксорубицин и цисплатин.

Частота объективного противоопухолевого эффекта при использовании гормонотерапии составляет 20-30%. (смотри ниже).

Адъювантное лечения рака эндометрия: руководство

Руководство по лечению рака эндометрия не может объединять все возможные опции и индивидуальные клинические случаи. Очевидным доказательством противоречий и неудач в лечении является гетерогенность злокачественной болезни. Следовательно, для выбора тактики лечения рака эндометрия следует основываться на решении консилиума при участии разных специалистов.

Стадия IA G3, IB G3: Пациентам со стадией IA G3 и IB G3 может быть предложена внутривагинальная брахитерапия, в зависимости от сопутствующих факторов риска (смотри ниже). В случае инвазии в сосудистые и лимфатические пространства, поражении лимфатических узлов или при невыполненной лимфодиссекции у пациентов с IB G3 стадией рекомендовано проведение лучевой терапии на область малого таза.

Стадия IC, G1-2. Наблюдение или внутривагинальная брахитерапия. Лучевая терапия на область малого таза рекомендована начиная с IB G3 стадии.

Стадия IC, G3. Внутривагинальная брахитерапия или лучевая терапия на область малого таза проводится в случае инвазии в лимфатические и сосудистые пространства, поражения лимфатических узлов, невыполненной лимфодиссекции. Системная химиотерапия обсуждается у пациентов, находящихся в группе высокого риска.

Стадия II. Пациентки со IIА стадией (вовлечение только эндоцервикальных желез) без выявления других факторов риска рассматриваются как пациентки с I стадией. Стоит отметить, что в новой классификации FIGO поражение эндоцервикальных желез не относится ко второй стадии болезни. При поражении стромы шейки (IIB стадии болезни) и высоком риске рекомендовано проведение и лучевой терапии на область малого таза, и вагинальной брахитерапии. При G1 степени дифференцировки без инвазии в лимфатические и сосудистые пространства и/или отсутствии пораженных лимфатических узлов при выполнении тазовой лимфодиссекции возможно применение одной вагинальной брахитерапии.

Стоит отметить, что проведение адъювантной химиотерапии у этой группы больных не снижает риск появления отдаленных метастазов. Следовательно, рационально проводить адъювантную химиотерапию при высоко дифференцированных (G3) опухолях с инвазией в строму шейки матки.

Стадия III и IV. Лечение пациентов с III и IV стадиями болезни следует индивидуализировать в зависимости от прогноза и общего состояния больной. Комбинированное лечение зависит также от степени болезни и гистологического типа опухоли. У пациентов в хорошем общем состоянии рассматривается возможность выполнения циторедуктивной операции в максимальном объеме [III, B]. У больных с опухолью, выходящей за пределы матки, но ограниченной малым тазом (III стадия) выполнение оперативного лечения может приводить к излечению.

При наличии опухоли G1-2 степени дифференцировки без признаков инвазии, находящуюся в дне матки, имеющую только положительные результаты перитонеального цитологического исследования (IIIA стадия по старой классификации), может быть рекомендовано наблюдение. Для всех остальных градаций III стадии показано проведение лучевой терапии с внутривагинальной брахитерапией (особенно при инвазии в строму шейки).

Проведение адъювантной химиотерапии может снизить риск развития отдаленных метастазов у этой группы больных. Рационально применять адъювантную химиотерапию у больных III стадией, находящихся в группе высокого риска, а при поражении тазовых лимфатических узлов рекомендовано дополнительное использование лучевой терапии.

При распространенном раке эндометрия можно начинать лечение с неоадъювантной химиотерапии. Лучевая терапия на область таза может быть использована как паллиативная либо как высокодозная паллиативная лучевая терапия для продления бессимптомного периода.

Для папиллярной и серозной аденокарциномы не разработано конкретных рекомендаций. Однако проведение адъювантного лечения можно рекомендовать в нескольких случаях [IIIB]:

• Стадия IA. Наблюдение или химиотерапии или лучевая терапия на область малого таза
• Cтадия IB-II. Химиотерапия с или без лучевой терапия на область малого таза, с или без внуривагинальной брахитерапии (особенно при инвазии в строму шейки матки).
• Cтадия III-IV. Лечение направлено на уменьшение размеров образования: химиотерапия и лучевая терапия на область малого таза с или без внутривагинальной брахитерапией (особенно при инвазии в строму шейки матки). Химиотерапия у больных III и IV стадиями показана при неоптимальной циторедуктивной операции у больных с III или IV стадиями болезни.

Пациенткам после лечения рака эндометрия следует находиться под наблюдением для выявления рецидива и оценки поздно развившейся токсичности. В течении первых 3-х лет рекомендовано наблюдение каждые 3-4 месяца в большинстве центров.

Динамическое наблюдение включает сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотр, а также инструментальные методы обследования (КТ, МРТ, лабораторные анализы, осмотры под наркозом) при необходимости. На четвертом и пятом годах наблюдения рекомендуемый интервал между обследованиями составляет 6 месяцев. Следует учитывать, что в течение этого периода отмечается повышение риска развития рака молочной железы, яичников и кишки.

Другие статьи из блога:

• Лечение эрозии шейки матки у женщин
• Лейкоплакия шейки матки гистология
• Лазерное прижигание эрозии шейки матки цена
• Атипичные клетки шейки матки лечение
• Анализ на биопсию шейки матки что показывает
• 20 недель шейка матки 2.8 мм отзывы
• Баня после биопсии шейки матки
• Выворот шейки матки причины
• Ацетобелый эпителий шейки матки нежный
• Конизация шейки матки время операции

Источники и связанные статьи: